Разное

Вей голд протеин: Купить 100% Вей Голд Стандарт 909г Optimum Nutrition по цене 2390 руб. Протеин — эффективная и самая популярная добавка в мире спортивного питания для атлетов. 100% Вей Голд Стандарт 909г Optimum Nutrition Optimum Nutrition в Казани

Содержание

Optimum Nutrition, Gold Standard 100% Whey, сыворотка со вкусом клубники, 909 г (2 фунта)

Размешивается ложкой: Gold Standard 100% Whey растворяется мгновенно. Это означает, что если вы забыли свой шейкер или у вас нет времени, чтобы достать блендер, просто высыпьте в стакан одну мерную ложку Gold Standard 100% Whey с горкой и добавьте 6-8 ж. унц (180-240 мл) воды или вашего любимого напитка. А затем просто размешайте коктейль ложкой. Размешивайте в течение примерно 30 секунд или до полного растворения порошка. Совет. Вы можете изменять вкус Gold Standard 100% Whey, изменяя количество жидкости, используемой для его приготовления. Для более яркого, насыщенного и сладкого вкуса добавляйте на каждую мерную ложку 170-230 мл воды, молока или вашего любимого напитка. Для более мягкого и менее насыщенного сладкого вкуса используйте 8-10 ж. унц. (240-300 мл) жидкости на одну мерную ложку порошка.

Чашка-шейкер: самый простой способ получить мощную дозу протеина сразу после тренировки — это взять чашку-шейкер с собой в зал. Просто налейте 6-8 ж. унц. (180-240 мл) вашего любимого напитка, после чего добавьте одну мерную ложку Gold Standard 100% Whey в чашку-шейкер. Закройте и потрясите 25-30 секунд.

Блендер: Добавьте одну мерную ложку порошка Gold Standard 100% Whey в блендер и налейте 6-8 ж. унц. (180-240 мл) воды или своего любимого напитка. Взбивайте 20-30 секунд. Затем добавьте 1-2 кубика льда и взбивайте еще 30 секунд. Прокачайте свой коктейль: Добавив свежие или замороженные фрукты, кокосовое масло, льняное масло, кокос и другие ингредиенты, вы можете приготовить еще более вкусный коктейль. Увеличьте эффективность своего коктейля: Вы можете сделать Gold Standard 100% Whey еще более эффективной спортивной добавкой для приема после тренировки, добавив в него такие компоненты как креатин, глутамин, BCAA и концентрированные углеводы в порошках.

Выйдите за пределы стакана: Gold Standard 100% Whey можно использовать не только для приготовления протеиновых коктейлей. Попробуйте добавлять по одной мерной ложке порошка в овсянку, йогурт или молоко, которым вы заливаете свои хлопья на завтрак. Также можно повысить содержание белка в кексах и печенье, добавив одну-две ложки в смесь для выпечки.

Для здоровых взрослых: потребляйте достаточное количество протеина для удовлетворения ежедневной потребности организма, употребляя продукты с высоким содержанием белка и белковые добавки в течение всего дня в рамках сбалансированного питания и программы тренировок.

Gold Standard 100% Whey от Optimum Nutrition (протеин) описание, состав, как принимать

Сывороточный протеин популярен среди активных людей, так как легко усваивается и является богатым источником аминокислот для восстановления мышц. Изолят сывороточного протеина это одна из самых чистых форм сыворотки и основной компонент в Gold Standard 100% Whey от Optimum Nutrition — самом продаваемом в мире сывороточном протеине. Каждая порция нашего протеина содержит 24 грамма быстроусваиваемого сывороточного протеина с малым содержанием жира, лактозы и других ненужных веществ.  Не вызывает сомнения, что Gold Standard 100% Whey — это стандарт, на который равняются все другие сывороточные протеины.

Основное:

— Сделан из изолята сывороточного протеина

— Содержит микрофракции сывороточного протеина, изолят сывороточного протеина и ультрафильтрованный концентрат сывороточного протеина

— Содержит свыше 4 грамм глютамина и глютаминовой кислоты в каждой порции

— Содержит более, чем 5 грамм BCAA (аминокислот с разветвленной цепью — лейцин, изолейцин и валин) в каждой порции

— Является «Золотым стандартом» среди протеинов

Купить настоящий Голд Стандарт 100% Вей вы можете в нашем магазине спортивного питания.

Состав Gold Standard 100% Whey, состав питательных веществ в одной порции (1 мерная ложка — 29,4 гр.) продукта**:

  • Калории — 120, в т.ч. калории от жиров — 10
  • Всего жиров — 1 гр. , в т.ч. насыщенные жиры — 0,5 гр.
  • Холестерин — 30 мг.
  • Натрий — 60 мг. 
  • Всего углеводов — 3 гр., в т.ч. сахар — 1 гр. 
  • Протеин — 24 гр.
  • Кальций — 10 %

Процент дневной нормы витаминов и минералов, приведен исходя из питания составляющего 2000 калорий в день. 

Ингредиенты**: протеиновая смесь (изолят сывороточного протеина, концентрат сывороточного протеина, сывороточные пептиды), натуральные и искусственные ароматизаторы, лецитин, ацесульфам калия, Aminogen (Аминоген), лактаза. 

Как принимать Gold Standard 100% Whey, рекомендации по применению: смешайте одну мерную ложку Gold Standard 100% Whey с 180-240 мл. холодной воды, молока или вашего любимого напитка. Принимайте в течение дня для удовлетворения ваших потребностей в протеине. Также вы можете использовать наш протеин для приготовления различных блюд. Gold Standard 100% Whey инстантизирован, поэтому растворяется очень легко.  Не превышайте рекомендуемую дозировку. Продукт не должен использоваться, как замена полноценного питания. Прекратите прием продукта, если почувствуете отклонения от нормального состояния здоровья.

Порций в упаковке: 454 грамма — 14 порций, 907 грамм — 32 порции, 2273 грамма — 80 порций, 4540 грамм — 154 порции.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов продукта, беременным и кормящим женщинам, лицам до 18 лет. Перед применением проконсультироваться с врачом.

Примечание: не является лекарством.

Условия хранения: хранить вдали от прямого попадания солнечных лучей, в сухом, прохладном месте, недоступном для детей.

Срок годности: смотреть на упаковке.

Изготовитель: Optimum Nutrition, Inc. Attn: Consumer Affairs Dept. 700 N. Commerce Street, Aurora, IL 60504, USA.

 

* описание предоставлено производителем продукта.

** состав питательных веществ и ингредиентов, а также вес одной порции и вес самого продукта может незначительно меняться в зависимости от вкуса продукта.

Optimum Nutrition — Gold Standard 100% Whey, 1 порция (Пробники)

Optimum Nutrition 100% Whey Gold Standard — сывороточный протеин №1 для тех, кто только начал заниматься спортом и продвинутых атлетов. Эталон среди современных протеинов.

Optimum Nutrition 100% Whey Gold Standard относится к третьему поколению протеинов от компании Optimum Nutrition. Этот продукт содержит изолят сывороточного белка, концентра сывороточного белка и пептиды молочной сыворотки. В сочетании с минимальным содержанием жиров, холестерина и лактозы он дает превосходный результат. Становится понятнее, почему этот белок числится стандартом, к которому тянутся другие производители.

100% Whey Gold Standart содержит максимально количество изолята сывороточного белка на одну порцию. Благодаря пептидам скорость усвоения сывороточного протеина организмом увеличилась в несколько раз. Содержание аминогена и лактазы снижают вредные последствия оказываемые на организм лактозой. В одной порции 4 г глютамина и более 5 г BCAA, что играет ключевую роль в факторе роста мышечной массы.















1 порция (1 мерная ложка) — 31г
Порций в упаковке: 30

1 порция содержит:
Калории120
Калории из жиров10

% сут. нормы
общее кол-во жиров2%
насыщенные жиры0.5г3%
транс-жиры
холестерин30мг10%
натрий90мг4%
углеводы1%
в т.ч. сахара
белок24г

Применение: для поддержания положительного баланса азота употребляйте приблизительно 2,2 грамма протеина на килограмм веса вашего тела в день. Для достижения лучших результатов принимайте дневную норму протеина, равномерно распределяя на 4-6 приемов в течение дня.

Как принимать протеин Whey Gold Standard от Optimum Nutrition?

В чём заключаются преимущества добавки

Комплекс 100% Whey Gold Standard

100% Whey Gold Standard — это сывороточный протеин, который отличается поистине высоким качеством. При правильном употреблении он позволяет вам достаточно быстро нарастить мышечную массу. Кроме того, добавка подавляет катаболические процессы, ускоряет восстановление организма, способствует росту мышечной ткани. Основным преимуществом данной добавки является полное отсутствие в её составе лактозы. Благодаря этому удалось получить полностью безвредный продукт, без проявления побочных результатов.

Человеческий организм достаточно быстро усваивает сывороточный протеин, что позволяет достичь максимального эффекта, усердно занимаясь.

Еще одним неоспоримым преимуществом состава является содержание в нем пептидов. Данные компоненты позволяют осуществлять переработку протеина за короткий срок, что обеспечивает результаты практически сразу же. Аминоген и лактаза полностью нивелируют действие лактозы при попадании последней в организм.

Продукт Whey Gold Standard по праву считается опытными атлетами эталонным. Секрет еще и в том, что в составе имеется целый ряд аминокислот, помимо протеина сывороточного. Также здесь имеется концентрат протеина, прошедший несколько стадий фильтрации, изолят ионно-обменный и молочный пептиды.

Комплекс вышеописанных элементов позволяет атлету достичь действительно высоких эффектов от упражнений, оптимизируя процессы насыщения клеток белком.

Прочитайте также статью «Изолят сывороточного протеина ISO Sensation 93 от Ultimate Nutrition» на нашем портале.

Состав комплекса 100% Whey Gold Standard

Рассмотрим основные преимущества данной добавки:

  • Высокое содержание низкомолекулярных пептидов, что обеспечивается практически мгновенное действие быстрого белка.
  • Сывороточный изолят в максимальной концентрации. Данный белок проходит несколько степеней очистки, а потому характеризуется максимальным качеством.
  • Содержание протеина на единоразовую порцию равняется 24 граммам.
  • 100% Whey Gold Standard производства ON содержит максимальное количество активных элементов. К ним относится лактоферрин, лактопероксидаза, бета-лактоглобулин, иммуноглобулин, альфа-лактальбумин и т. д.
  • Комплекс содержит в своем составе компоненты, которые значительно ускоряют процесс усвоения протеина — лактазу и аминоген.
  • Каждая порция имеет в себе около 4г глютамина и порядка 5 граммов bcaa аминокислот. Это обеспечивает большую эффективность данной добавки.
  • Быстрое растворение в воде. Чтобы получить напиток однородной консистенции, вам необходимо лишь размешать его ложкой. Не нужно использовать миксер.

Прочитайте также статью «Сывороточный изолят ISO 100» на нашем сайте.

Совет! Более быстрый процесс размешивания обеспечивается при использовании шейкера.

Читатели считают данные материалы полезными:
  • Основное назначение казеинового протеина: польза и вред
  • Виды протеина: что выбрать для эффективного набора мышечной массы

Как готовить и принимать 100% Whey Gold Standard от ON

Мерная ложка позволяет точно отмерить необходимую дозировку протеина

Данную добавку рекомендуется принимать дважды в сутки. При этом необходимо высчитывать порцию, исходя из вашего веса. Все рекомендации по расчету суточной нормы приведены на упаковке.

Например, при весе в 80 кг атлету следует принимать около 180 г данной добавки.

Важно! Не следует принимать всю суточную дозу за один раз. Желательно растянуть её на несколько приемов. Лучше всего употреблять по 4-6 порций 100% Whey Gold Standard в день.

Приготовление коктейля на основе данной добавки не представляет особой сложности. Для этого нужно лишь растворить порцию порошка в воде или молоке. Молоко лучше всего использовать обезжиренное. Хорошо перемешайте коктейль, добившись его однородной консистенции и исключив комки.

Правильное употребление 100% Whey Gold Standard — залог высоких результатов в спорте

Этот материал отлично дополнят следующие публикации:
  • Советы для девушек: совмещаем приём протеина с программой похудения
  • ISO Sensation 93 от Ultimate Nutrition: изолят сывороточного протеина

Заключение

Хотите быстро накачать мышцы? Тогда 100% Whey Gold Standard от ON — это отличный выбор для вас. Но помните, что чудес не бывает, и принимая данную добавку, вам придется проводить систематические тренировки в зале и сбалансировано питаться. Только комплексный подход обеспечит вам действительно высокие результаты!

Анализ протеина «Whey Gold Standard 100%»


Анализ протеина «Whey Gold Standard 100%»

Незаменимым для питания спортсмена-профессионала является протеин – смесь высококонцентрированного белка с витаминами, минералами и другими полезными веществами. Он помогает быстро восстановить уставшие от нагрузок мышцы и синтезирует новые клетки для роста мышц. Поэтому, все атлеты уделяют протеину особое внимание в своем рационе, так как от его правильного выбора и сбалансированного приема напрямую зависит их успех.

Но возникает резонный вопрос – какой протеин лучше, качественнее, надежнее и эффективнее? Ответ надо искать в многочисленных отзывах атлетов, тренеров и специалистов спортивного питания. Их вывод однозначен – безусловное лидерство, как самый лучший мировой протеин, прочно удерживает Вей Голд Стандарт 100% от знаменитой американской корпорации Optimum Nutrition.

Преимущества протеина Whey Gold Standard

Данный продукт – это уже третье поколение популярнейшего бренда Whey Gold. В его составе главным нутриентом является белковая смесь на основе сывороточного изолята, с оптимальными добавками пептидов, более чем 18 аминокислот, минералов и других полезных веществ. На основе последних достижений в области спортивной фармакологии американские специалисты создали действительно уникальный протеин. Но, какие же его преимущества:

  1. Содержит 24 грамма белка на одну порцию (более 80% от всех элементов) – это один из лучших результатов для всех протеинов.
  2. Whey Gold Standard 100% имеет в своем составе низкомолекулярные пептиды для еще быстрейшей усвояемости и аминоген для нейтрализации возможного негативного влияния лактозы на пищеварение организма.
  3. Большим плюсом для атлетов будет большая концентрация глютамина и разветвленных аминокислот (лейцина, изолейцина, валина) в каждой порции, а также, очень хорошая смешиваемость и растворимость.
  4. Оригинальный вкус протеина и только натуральные ингредиенты.

Все эти факторы ставят Whey Gold Standard на первое место среди подобных протеинов в мире. Поэтому, все специалисты – врачи, диетологи и сами атлеты – настоятельно советуют принимать данный протеин даже начинающим спортсменам.

Где купить Whey Gold Standard в Украине?

Интернет-магазин «Протеин-Макс» работает на рынке уже больше 6 лет, за это время удалось не только расширить ассортимент, но и год от года предлагать доступные цены для своих клиентов. Кроме протеина, интернет-магазин предлагает: гейнеры, витамины и минералы, жиросжигатели, протеин на развес, аминокислоты и т.д. Кроме доступных цен, интернет-магазин protein-max предложит своим клиентам скидки от оборота. А заказать протеин Вей Голд Стандарт можно по этой ссылке — https://protein-max.com.ua/whey-gold-standard-100-optimum-nutrition-227kg-usa-ssha.






Posted in Заметки не по теме

100% Whey Protein Gold Standard от Optimum Nutrition, как принимать, состав

100% Whey Protein Gold Standard является наиболее востребованной добавкой и у профессионалов, и у любителей. Она разработана на основе сывороточного белка (изолят и концентрат). Благодаря аминокислотам, присутствующим в составе, добавка подавляет катаболические процессы. Комплекс разработан для атлетов, желающих набрать сухую мышечную чистую массу. В нем практически нет жиров и углеводов. Это объясняет высокую популярность протеинового комплекса.

Данная добавка необходима каждому, кто желает добиться высоких результатов в бодибилдинге. Атлеты, как правило, имеют довольно жесткий график, расписанный по минутам, не всегда могут себе позволить полноценный прием пищи. Чтобы не лишать себя необходимого источника энергии и питания для мышц, спортсмены и употребляют это сбалансированное питание. Оно позволяет получить необходимое количество глютамина, белка и BCAA, что помогает нарастить мышцы и повысить показатели силы.

Эффект от приема Protein Gold Standard


Прием добавки способствует:

  • приросту мышечной сухой массы;
  • повышению качества восстановительного процесса;
  • угнетению катаболического влияния;
  • улучшению защитных функций организма;
  • возрастанию силы.

Эти пять основных функций добавки помогают интенсивно тренироваться и обеспечить стабильный рост объемов.

Состав

Одна порция добавки (33г) это:

  • Калории – 130;
  • Белки – 24г;
  • Углеводы – 4г;
  • Жиры – 2г;
  • Натрий – 210мг;
  • Кальций – 140мг;
  • 18 различных аминокислот (заменимые + незаменимые).

Преимуществом добавки является легкость и быстрота усвоения. Продукт не вызывает никаких пищеварительных проблем. Приготовить порцию протеинового коктейля довольно просто. Смесь прекрасно растворяется. Выпивая несколько порций такого напитка в сутки, атлет получает необходимые для увеличения мышечных объемов незаменимые аминокислоты и белки.

Как правильно принимать Whey Gold Standart

Пить протеиновый коктейль следует и в тренировочные, и в свободные от занятий дни. Первый прием должен приходиться в утренние часы, а второй — спустя полчаса после тренировки. В дни отдыха добавку, как правило, принимают один раз — утром или между отдельными приемами пищи. Если количества получаемого из пищи белка недостаточно, то и без тренировок употребляют по две порции в сутки.

Чтобы обеспечить нормальный прирост объема мускулатуры, на каждый килограмм собственный массы тела нужно потреблять порядка 1,5-2 граммов протеина. Таким образом, высчитав суточную норму, находят «дефицит», а затем восполняют недостаток белка посредством Голд Стандарта. Поэтому и в свободные от тренировок дни некоторым требуется пить по две порции протеинового коктейля, вместо одной.

Готовят протеиновый коктейль из 33 граммов смеси, разбавленных 300 мл воды, сока либо молока. Не рекомендуется сразу размешивать больше, чем три скупа белковой добавки.

Отзывы о 100% Whey Protein Gold Standard

Востребованность и популярность протеинового комплекса привела к тому, что добавка широко обсуждается атлетами. Большинство отзывов, которые оставляют бодибилдеры, носит положительный характер, что, безусловно, свидетельствует об эффективности 100% Whey Protein Gold Standard. Если судить по обсуждениям продукта, то любые добавки, выпускаемые американским ON (Optimum Nutrion), всегда получают признание за свое высокое качество.

Принимающие данный протеиновый комплекс отмечают отсутствие каких-либо проблем. Он легко усваивается и не вызывает расстройства пищеварения. Это, конечно, является огромным преимуществом, но здесь тоже есть свой нюанс. Чем лучше качество, тем выше стоимость. Поэтому, даже оставаясь довольными результатами, некоторые атлеты говорят, что цена слегка завышена. Однако, учитывая то, что на рынке спортивного питания есть и более дорогие аналоги, Голд Стандарт имеет среднюю стоимость.

Немаловажным достоинством продукта является простота и легкость приготовления. Протеиновая смесь прекрасно разводится в любой жидкости. Однако, учитывая разнообразие вкусов и немалую стоимость, большинство из тех, кто никогда не пробовал данный продукт беспокоятся не о качестве, поскольку оно не вызывает сомнений, а о вкусе. Приобретая комплекс с тем вкусом, который не понравится, придется терпеть, пока не закончится упаковка. Если проанализировать обсуждения, то наиболее популярным является вкус шоколада, а наименее — клубники.

Зависящий от времени белковый рост наночастиц золота в монокристалле лизоцима

  • 1

    Daniel, MC & Astruc, D. Золотые наночастицы: сборка, супрамолекулярная химия, квантово-размерные свойства и приложения в биологии. катализ и нанотехнологии. Chem. Ред. 104 , 293–346 (2004).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 2

    Рози, Н. Л., Миркин, К.А. Наноструктуры в биодиагностике. Chem. Ред. 105 , 1547–1562 (2005).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 3

    De, M. et al. Определение белков в сыворотке крови человека с использованием конъюгатов наночастиц и зеленого флуоресцентного белка. Nature Chem. 1 , 461–465 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 4

    Мерфи, К.J. et al. Золотые наночастицы в биологии: помимо токсичности для визуализации клеток. В соотв. Chem. Res. 41 , 1721–1730 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 5

    Се, Дж. П., Чжэн, Ю. Г. и Ин, Дж. Й. Белковый синтез высоко флуоресцентных нанокластеров золота. J. Am. Chem. Soc. 131 , 888–889 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 6

    Рейт, Ф., Роджерс, С. Л., Макфейл, Д. К. и Уэбб, Д. Биоминерализация золота: биопленки на бактериоформном золоте. Наука 313 , 233–236 (2006).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 7

    Reith, F. et al. Механизмы биоминерализации золота у бактерии Cupriavidus Metallidurans . Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 17757–17762 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 8

    Ленгке, М.Ф. и Саутэм Г. Влияние тиосульфатокисляющих бактерий на стабильность комплекса золото-тиосульфат. Геохим. Космохим. Acta 69 , 3759–3772 (2005).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 9

    Картикеян, С. и Беверидж, Т. Дж. Биопленки Pseudomonas aeruginosa вступают в реакцию с токсичным растворимым золотом и осаждают его. Environ. Microbiol. 4 , 667–675 (2002).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 10

    Кашефи К., Тор, Дж. М., Невин, К. П. и Ловли, Д. Р. Восстановительное осаждение золота диссимиляционными бактериями, восстанавливающими Fe (III), и архей. заявл. Environ. Microbiol. 67 , 3275–3279 (2001).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 11

    Карамушка В.И., Ульберг З.Р., Грузина Т.G. Роль мембранных процессов в накоплении бактериями Au (III) и Au (0). Укр. Биохимический журнал 62 , 76–82 (1990).

    CAS

    Google Scholar

  • 12

    Карни, К. К., Гарри, С. Р., Сьюэлл, С. Л. и Райт, Д. В. Детоксикационные биоминералы. Верх. Curr. Chem. 270 , 155–185 (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 13

    Манн, С. (ред.) Биоминерализация: принципы и концепции химии биоинорганических материалов (Oxford Univ. Press, 2001).

  • 14

    Мелдрам, Ф. К., Уэйд, В. Дж., Ниммо, Д. Л., Хейвуд, Б. Р. и Манн, С. Синтез неорганических нанофазных материалов в супрамолекулярных белковых клетках. Nature 349 , 684–687 (1991).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 15

    Uchida, M. et al. Биологические контейнеры: белковые клетки как многофункциональные наноплатформы. Adv. Матер. 19 , 1025–1042 (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 16

    Медальси, И. и др. Наноструктуры и массивы на основе белков SP1. Nano Lett. 8 , 473–477 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 17

    Баттс, К.А. и др. Направление химии ионов благородных металлов в разработанном белке ферритина. Биохимия 47 , 12729–12739 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 18

    Ueno, T. et al. Процесс накопления ионов металлов на внутренней поверхности апоферритина: кристаллические структуры ряда апоферритинов, содержащих различные количества ионов Pd (II). J. Am. Chem. Soc. 131 , 5094–5100 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 19

    Уэно Т., Abe, S., Yokoi, N. & Watanabe, Y. Координационный дизайн искусственных металлопротеинов с использованием свободного места в белках. Coord. Chem. Ред. 251 , 2717–2731 (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 20

    Дикерсон, М. Б., Сандхейдж, К. Х. и Найк, Р. Р. Белковые и пептидные синтезы неорганических материалов. Chem. Ред. 108 , 4935–4978 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 21

    Марголин, А. Л. и Навиа, М. А. Белковые кристаллы как новые каталитические материалы. Angew. Chem. Int. Эд. 40 , 2205–2222 (2001).

    Артикул

    Google Scholar

  • 22

    Koshiyama, T. et al. Модификация пористых кристаллов белка при разработке биогибридных материалов. Bioconjugate Chem. 21 , 264–269 (2010).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 23

    Фолкнер, Дж.C. et al. Кристаллы вирусов как нанокомпозитные каркасы. J. Am. Chem. Soc. 127 , 5274–5275 (2005).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 24

    Гули, М., Ламберт, Э. М., Ли, М. и Манн, С. Шаблонно-управляемый синтез наноплазмонных массивов путем внутрикристаллической металлизации сшитых кристаллов лизоцима. Angew. Chem. Int. Эд. 49 , 520–523 (2010).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 25

    Джоллес, П. & Jolles, J. Что нового в исследованиях лизоцима — всегда модельная система, сегодня, как и вчера. Мол. Клетка. Biochem. 63 , 165–189 (1984).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 26

    Сандерс, Л. К. и др. Контроль электростатических взаимодействий между F-актином и генетически модифицированным лизоцимом в водных средах. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 15994–15999 (2007).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 27

    Кавамичи, Т., Ханеда, Т., Кавано, М. и Фуджита, М. Наблюдение в рентгеновских лучах переходного полуаминала, заключенного в пористую сеть. Природа 461 , 633–635 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 28

    Li, H. Y., Xin, H. L., Muller, D. A. & Estroff, L. A. Визуализация трехмерной внутренней структуры монокристаллов кальцита, выращенных в гидрогелях агарозы. Наука 326 , 1244–1247 (2009).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 29

    Ходжаоглу, Ф., Курниаван Ф., Мирский В. и Нанев С. Наночастицы золота вызывают кристаллизацию белка. Кристалл. Res. Technol. 43 , 588–593 (2008).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 30

    Арслан И., Йейтс Т. Дж. В., Браунинг Н. Д. и Мидгли П. А. Встроенные наноструктуры, обнаруженные в трех измерениях. Наука 309 , 2195–2198 (2005).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 31

    Браунинг, Н.Д., Чисхолм М. Ф. и Пенникук С. Дж. Химический анализ с атомным разрешением с использованием сканирующего просвечивающего электронного микроскопа. Nature 366 , 143–146 (1993).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 32

    Puddephatt, R. J. (ред.) Химия золота (разделы неорганической и общей химии, монография 16) (Elsevier Scientific Publishing, 1978).

  • 33

    Пюкко, П.Теоретическая химия золота. Angew. Chem. Int. Эд. 43 , 4412–4456 (2004).

    Артикул

    Google Scholar

  • 34

    Ралле М., Луценко С. и Блэкберн Н. Дж. Рентгеновская абсорбционная спектроскопия шаперона меди HAh2 выявляет линейный двухкоординатный центр Cu (I), способный образовывать аддукт с экзогенными тиолами и фосфинами. J. Biol. Chem. 278 , 23163–23170 (2003).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 35

    Лихтенеггер, Х.К., Шоберл Т., Бартл, М. Х., Уэйт, Х. и Стаки, Г. Д. Высокая стойкость к истиранию при редкой минерализации: биоминераль меди в челюстях червя. Наука 298 , 389–392 (2002).

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
      Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
      браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
      Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
    потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
    не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
    остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    Интегративный подход к маркировке генов, семейств генов и белковых доменов

    Автоматическое распознавание имен генов и связанных с ними идентификаторов баз данных из биомедицинских текстов широко изучается в последние годы, поскольку эти задачи играют важную роль во многих последующих текстах. приложения для добычи полезных ископаемых.Несмотря на значительные предыдущие исследования, только небольшое количество инструментов общедоступно, и эти инструменты обычно ограничиваются обнаружением только названий генов уровня упоминания или только идентификаторов генов уровня документа. В этой работе мы сообщаем о GNormPlus: сквозной системе с открытым исходным кодом, которая обрабатывает как упоминание генов, так и обнаружение идентификаторов. Мы создали новый корпус из 694 статей PubMed, чтобы поддержать нашу разработку GNormPlus, содержащий ручные аннотации не только для названий генов и их идентификаторов, но и для тесно связанных понятий, полезных для устранения неоднозначности названий генов, таких как семейства генов и домены белков.GNormPlus объединяет несколько передовых методов интеллектуального анализа текста, включая SimConcept для разрешения составных имен генов. В результате GNormPlus выгодно отличается от других современных методов при оценке на двух широко используемых общедоступных наборах данных эталонного тестирования, достигая 86,7% F1-балла в наборе данных задачи нормализации гена BioCreative II и 50,1% F1-балла по BioCreative III Набор данных задачи нормализации гена. Исходный код GNormPlus и его аннотированный корпус находятся в свободном доступе, а результаты применения GNormPlus ко всему PubMed находятся в свободном доступе через наш веб-инструмент PubTator.

    1. Введение

    С быстрым ростом биомедицинской литературы, интеллектуальный анализ текста или биомедицинская обработка естественного языка (BioNLP) становятся все более важными для сегодняшних биомедицинских исследований [1–6]. BioNLP обещает иметь компьютеры для чтения огромного количества литературы и извлечения ключевых знаний по конкретным темам, таким как взаимодействия белок-белок / лекарство-лекарство [7-11], функции белков и транспорт [12, 13] и генетические мутации [14–16]. Для этого первая задача BioNLP часто известна как распознавание именованных сущностей (NER): автоматическая идентификация имен биологических сущностей (например.g., ген / белок) из неструктурированных текстов [17]. Учитывая центральную роль гена / белков в биомедицинских исследованиях [18], автоматическое распознавание названий генов (обратите внимание, что в этой статье мы используем гены и белки как взаимозаменяемые) привлекло гораздо больше внимания исследователей BioNLP [19–26], чем другие объекты, такие как болезни (например, DNorm [27]) и химические вещества (например, tmChem [28]).

    Несмотря на многочисленные попытки в прошлом, задача NER гена остается сложной как из-за языковых вариаций, так и из-за двусмысленности. Во-первых, один и тот же ген часто описывается авторами разными способами, включая орфографические вариации (например, «ESR1» и «ESR-1»), морфологические вариации (например, «транскрипционный фактор GHF-1» и «GHF-1»). фактор транскрипции »), вариации с сокращением (например,« рецептор эстрогена альфа (ER) ») и упоминания о составе (например,« BRCA1 / 2 »и« SMAD 1, 5 и 8 »). Что касается неоднозначности, первая проблема — это неоднозначность многовидовых (ортологичных) генов. То есть одно и то же имя гена может указывать на разные идентификаторы концепции в зависимости от связанной с ним информации об организме (например,g. erbb2 может быть именем гена человека или гена мыши). Вторая неоднозначность возникает из-за того, что разные гены могут иметь одно и то же имя. Например, «AP-1» может относиться либо к «протоонкогену jun» (ген Entrez: 3725), либо к «гомологу вирусного онкогена остеосаркомы мыши FBJ» (ген Entrez: 2353).

    Для развития современного состояния NER был организован ряд общих задач для всего сообщества [29–31] (полный список см. В Huang and Lu, 2015 [32]). В частности, Критическая оценка систем извлечения информации в биологии (BioCreative) неоднократно организовывала задачи по упоминанию генов (GM) и нормализации генов (GN), где первая задача включает в себя обнаружение возникновения (т.е., строковые смещения) названий генов в тексте, в то время как последний обычно запрашивает возвращение идентификаторов концепции гена для каждого документа. В BioCreative I [33] и BioCreative II [7] задачи GM сосредоточены на четырех видах генов (например, человека, мухи, мыши и дрожжи). Наилучшие результаты, полученные в задачах, составляют 83,2% -меры в задаче BC I GM [33] и 88,22% в задаче BC II GM [34]. В BioCreative II была представлена ​​задача GN, которая просила участников возвращать идентификаторы концепции человеческого гена / белка, указанные в целевых статьях.Наилучшая производительность в этой задаче составила 81,0% [7]. В BioCreative III задача GN была повторно представлена ​​с дополнительными проблемами работы с полным текстом и несколькими видами. В результате лучшая производительность ниже (46,56% по измерению [19]).

    В результате выполнения этих сложных задач исследовательскому сообществу был предоставлен ряд аннотированных корпусов, которые, в свою очередь, позволили разработать ряд программных инструментов. Например, корпус BioCreative GM был использован для создания нескольких тегов упоминания генов, таких как AIIA-GMT [35], BANNER [36] и BioTagger-GM [37].Однако существующие корпуса генов (например, корпуса BioCreative II GM / GN [29, 30]) аннотируются либо на уровне упоминания, либо на уровне документа, поскольку они были разработаны отдельно. Корпус GM (например, [34]) включает аннотации упоминаний, но не идентификаторы генов целевого документа; Корпус GN содержит аннотации для идентификаторов генов, но не связанные с ними упоминания. Обучение контролируемого метода на некоторых данных GM для задачи GN не идеально, потому что часто используются разные критерии аннотации (например, корпус GM может включать упоминания, которые не могут быть сопоставлены с идентификаторами генов). Таким образом, мы предлагаем разработать корпус, который включает как упоминания генов, так и идентификаторы концептов для одного и того же набора статей. Насколько нам известно, недавно опубликованный корпус IGN [38] — единственный другой набор данных, который включает оба типа аннотаций. Однако мы отличаемся от IGN в двух основных аспектах. Во-первых, наш недавно разработанный корпус состоит из большего количества статей (694 против 543). Что еще более важно, мы отдельно аннотируем концепции, связанные с генами. То есть мы различаем ген, семейство генов и белковые домены и рассматриваем их как отдельные классы в нашей аннотации (см. Рисунок 1), поскольку мы считаем, что такое различие может помочь в устранении неоднозначности имени гена и улучшить производительность.Ни один из текущих корпусов GM / GN не аннотирует эти типы отдельно. Например, в корпусе BioCreative II GM ген, семейство белков, домен белка, ДНК и РНК рассматриваются как упоминания генов.

    Прошлые GN-системы неспособны различать гены и семейства генов: они либо полностью игнорировали проблему, либо просто использовали список названий семейств белков в качестве фильтров [24, 25, 39, 40]. Однако стратегия фильтрации не работает, если упоминание о семействе отсутствует в этом списке.В этом случае фамилия становится ложноположительной в результатах. Кроме того, обнаружение доменных имен может помочь в разрешении неоднозначных названий генов / белков. Как показано на рисунке 2, белки TEL1 и TEL2 являются факторами транскрипции семейства ETS с доменом ETS finger и основным мотивом GGAA. TEL1 также имеет заостренный (PNT) домен. При поиске идентификатора гена в гене Entrez, TEL1 может быть сопоставлен с двумя различными концепциями: серин / треонинкиназа ATM (ID гена: 472) и вариант 6 фактора транслокации ETS (ID гена: 2120).Но с извлеченной информацией о домене белка мы можем сделать вывод, что в этом случае вариант 6 фактора транслокации ETS является правильным ответом, поскольку известно, что он связан с доменом PNT. Кроме того, семейное название «фактор транслокации ETS» также полезно для устранения неоднозначности TEL1 / 2, поскольку оно включено в официальное полное название гена.

    В совокупности это исследование вносит три основных вклада. Во-первых, путем повторного аннотирования двух существующих корпусов мы первыми создаем новый корпус, который позволяет разрабатывать новые методы для различения различных связанных с генами объектов: (ген, семейство генов и белковые домены).Во-вторых, мы создаем новую сквозную систему, которая включает модули GM и GN вместе с несколькими передовыми инструментами BioNLP (например, GenNorm [19], SimConcept [41], SR4GN [42] и Ab3P [43]). для повышения производительности. Наконец, мы демонстрируем современную производительность на двух отдельных наборах данных тестов.

    2. Материалы и методы
    2.1. Corpus Development

    Мы повторно аннотировали два существующих корпуса генов. Корпус BioCreative II GN представляет собой широко используемый набор данных для тестирования инструментов GN и включает в себя аннотации на уровне документов для 543 статей (281 в обучающем наборе и 262 в тестовом). Коллекция тестов Citation GIA была недавно создана для индексации генов в NLM и включает 151 реферат PubMed с аннотациями как на уровне упоминания, так и на уровне документа. Они выбраны потому, что оба сосредоточены на человеческих генах. Для обоих корпусов мы добавили аннотации семейств генов и доменов белков. Для корпуса BioCreative GN мы также добавили аннотации генов уровня упоминания. В результате в нашем новом корпусе всего 694 статьи PubMed (см. Таблицу 1). PubTator [44, 45], инструмент, разработанный и оцененный с помощью интерактивной задачи BioCreative III [46], использовался в качестве нашего программного обеспечения для аннотаций.

    BioCreative 904


    Набор данных Статьи Упоминания генов (ген / семейство / домены) Идентификаторы генов


    3,019 / 1,115 / 278 758
    Тестовый набор BioCreative II GN 262 3,233 / 1,252 / 361 928
    NLM Citation GIA 16041621 сборник тестов 9021 904 1,204 904 904 310

    Всего 694 7,457 / 2,527 / 656 1996

    22. Обзор метода

    Как показано на рисунке 3, предлагаемый нами подход включает два основных шага: распознавание упоминания и нормализация концепции, соответственно. На этапе распознавания упоминаний мы разработали новый модуль вместе с нашей предыдущей системой распознавания видов (например, SR4GN) для распознавания названий генов и видов и соответствующего их сопоставления. На этапе нормализации концепций мы применили нашу предыдущую систему GenNorm в сочетании с инструментом упрощения составных упоминаний (то есть SimConcept) и инструментом разрешения аббревиатур (т.е., Ab3P) для оптимизации производительности.

    2.3. Этап распознавания упоминаний

    В этом исследовании мы предлагаем контролируемый подход для обнаружения упоминаний гена, семейства генов и белкового домена из целевых входных данных (например, рефератов PubMed). Сначала мы переводим эту проблему распознавания упоминаний как задачу маркировки последовательностей. Соответственно, мы адаптировали модель условных случайных полей (CRF) обнаружения последовательности на основе вероятности [47], предоставленную CRF ++ (http://crfpp. googlecode.com/svn/trunk/doc/index.html) по модели 2-го порядка. CRF ++ применяет L-BFGS [48], который является квазиньютоновским алгоритмом для крупномасштабных задач численной оптимизации. Мы выбрали набор меток BIEO (B: начало, I: внутри, E: конец и O: снаружи) для этой модели распознавания. Мы также использовали модуль токенизации в наших предыдущих системах NER (например, tmChem [28] и tmVar [15]). В частности, мы применили модуль токенизации tmVar, который разделяет токены не только по пунктуации (например, «., () +») И пробелам, но также по цифрам и переходам между прописными и строчными буквами.Например, «hTIF1» будет разделен на три отдельных токена «h», «TIF» и «1». Мы также повторно использовали функции tmChem и tmVar, как описано ниже. (1) Общие лингвистические функции . Мы включили исходные токены (например, гены), базовые токены (например, ген) и результат POS-тегирования (например, «NN»). Мы также извлекли префиксы и суффиксы как функции (длина: 1 ~ 5). (2) Характеристики персонажа . Поскольку многие концепции генов включают буквы, цифры и специальные символы, мы обнаружили количество прописных и строчных букв, букв, цифр и специальных символов («;:,.-> + _ ”). (3) Семантические признаки . Мы определили три типа характеристик, чтобы распознать разницу между потенциальными упоминаниями генов и другими концепциями. Сначала мы используем словарь генов с ctdbase.org (http://ctdbase.org/downloads/#allgenes), чтобы обнаружить те строки, которые могут соответствовать упоминаниям генов. В целом в литературе для описания биоконцепций обычно используются сокращения. Поэтому мы используем Ab3P [43] для обнаружения этих пар сокращений. Чтобы помочь модели CRF распознать разницу между биоконцепциями (например,g., гены, заболевания и химические вещества), мы собрали список семантических маркеров для генов (например, штаммов), болезни (например, «расстройство»), химического вещества (например, «тривиальное кольцо»), домена (например, « область »), клетка (например,« клетка »), символ белка (например, глутамин) и т. д. (4) Особенности модели . Мы применили особенности корпуса из tmVar [15]. Каждый токен представлен в четырех упрощенных формах. Буквы верхнего регистра заменяются буквой «А», а символы нижнего регистра — буквой «а». Аналогичным образом цифры (0–9) заменяются на «0.«Кроме того, мы также объединили последовательные буквы и цифры и сгенерировали дополнительную букву« а »и цифру« 0 »в качестве функций. (5) Контекстные функции . Чтобы воспользоваться контекстной информацией, для данного токена мы включили словарь и лингвистические особенности трех соседних токенов с каждой стороны.

    Чтобы лучше различать три типа упоминаний, связанных с генами: ген по сравнению с семейством генов по сравнению с доменами белка, мы применили несколько правил постобработки к результатам CRF.(1) Задайте тип по суффиксу (например, «OSBP-связанные белки» для семейства, «домен LIM1» для домена). (2) Если мы находим упоминание (например, «TIF1»), которое также является префиксом другого упоминания (например, «TIF1alpha»), то мы устанавливаем тип упоминания как семейство генов. (3) При обнаружении пар сокращений используйте тип упоминания длинной формы для сортировки (например, «TIF1» помечен как семейство белков из-за своей длинной формы «семейство транскрипционных промежуточных факторов 1»). (4) Если упоминание встречается в статье несколько раз, но помечено модулем CRF разными типами, мы затем применяем правило большинства, чтобы определить его окончательный тип в статье.Например, если hif1 был помечен CRF дважды как ген, но как семейство генов три раза, то все пять вхождений hif1 будут помечены как названия семейства генов.

    2.4. Этап нормализации концепций

    Второй шаг нашей системы — сопоставление упоминаний генов с конкретными концепциями в Entrez Gene. Для этого мы сначала применили наш предыдущий инструмент GN, GenNorm [19, 49], который основан на сетевой модели статистического вывода с помощью двух индивидуальных стратегий сопоставления (то есть, точное совпадение и совпадение по сумке слов).Более конкретно, стратегия точного совпадения требует, чтобы входное упоминание было идентично именам в контролируемом словаре. С другой стороны, подход с использованием набора слов сопоставляет токены как во входном тексте, так и в целевом словаре. GenNorm добился наилучших результатов в задаче BioCreative III GN [29].

    Для оптимизации производительности на этом этапе мы также интегрировали инструмент разрешения сокращений и упрощения составных упоминаний. Во-первых, мы применили Ab3P [43] для извлечения пар сокращений полной и краткой формы.Когда краткая форма и полная форма соответствуют различным генам-кандидатам, мы обычно делаем вывод о том, что ген-кандидат от длинной формы до короткой формы для повышения производительности. SimConcept [41] использовался для идентификации и разрешения составных именованных сущностей, где один диапазон относится к более чем одному понятию (например, BRCA1 / 2). Большинство прошлых исследований NER либо игнорировали эту проблему, либо использовали простые специальные правила, либо обрабатывали только координационное многоточие, что является лишь одним из многих типов составных упоминаний, изученных в этой работе. Было показано, что SimConcept успешно помечает отдельные объекты из составных упоминаний.

    3. Оценка и результаты

    Первая оценка — это видоспецифичный эксперимент, в котором рассматриваются только гены человека. В этой оценке мы обучили нашу систему, используя как обучающий набор BioCreative II GN, так и набор тестов NLM Citation GIA, и протестировали ее на наборе тестов BioCreative II GN. Как показано в Таблице 2, мы сравнили GNormPlus с несколькими ранее описанными системами, включая нашу предыдущую систему GenNorm [19].По умолчанию GenNorm использует AIIA-GMT [35] для распознавания упоминания генов. AIIA-GMT — один из высокоэффективных инструментов распознавания упоминаний генов и предоставляющий сервис веб-API. К сожалению, AIIA-GMT больше не доступен с 2013 года.


    Методы Precision Отзыв -measure Доступность системы
    (GNormPlus) 87. 1% 86,4% 86,7% Открытый исходный код
    GenNorm [19] + AIIA-GMT [35] 78,9% 81,4% 80,1% GenNorm с открытым исходным кодом, но AIIA- GMT больше не доступен
    GNAT [23] 90,7% 82,4% 86,4% Открытый исходный код
    GeNO [24] 87,8% 85,021% Н / Д
    Hu et al., 2012 [40] 83,5% 82,5% 83,0% Нет данных
    Li et al., 2013 [39] 88,1% 92,3% 90,1% N / A

    Во втором эксперименте (см. Таблицу 3) мы оцениваем GNormPlus в нормализации многовидовых генов с использованием набора данных BioCreative III GN task. В этой оценке мы использовали весь набор из 694 статей для системного обучения.Как можно видеть, предложенный нами метод значительно превосходит ранее опубликованные результаты как по стандартным, так и по специфическим для задачи мерам TAP-k. Новая система также значительно превосходит наш предыдущий инструмент GenNorm.

    Доступность системы 906

    Методы TAP-5 TAP-10 TAP-20 -measure
    33.3% 36,7% 36,7% 50,1% Открытый исходный код
    GenNorm [42] + AIIA-GMT [23] 32,8% 35,5% 35,5% GenNorm имеет открытый исходный код, но AIIA-GMT больше не доступен
    GeneTuKit [22] 29,7% 31,4% 32,5% Открытый исходный код
    Kuo et al. [21] 21,4% 25.1% 25,1% 30,6% Н / Д
    Tsai et al. [20] 19,0% 22,9% 23,9% н / д

    4. Обсуждение и заключение гена

    для оценки воздействия множественных -связанные типы упоминаний (т. е. ген против семьи против домена), мы построили базовую модель, в которой все три типа рассматривались как один. Как показано в Таблице 4, предложенная многотипная схема значительно повысила конечную производительность GN, как показано в этом сравнении.

    904 904 Домен 904% ген / семейство 86,7%


    Схема типа упоминания гена Прецизионность Отзыв -мерь

    Только один тип гена 78,4% 79,2% 78,8%

    Несмотря на все наши усилия, ошибки остаются в наших результатах тегирования. Основываясь на наших результатах на наборе тестов BioCreative II GN, мы провели анализ ошибок, включая 127 ложноположительных (FP) ошибок и 87 ложноотрицательных результатов. Чтобы лучше понять причины различных ошибок, мы сначала разделили 214 ошибок на шаг GM и шаг GN, где первый составляет 53%, а второй — 47%. Среди ошибок на этапе GM многие из-за смешения типов упоминания гена / семейства / домена (например, присвоение упоминаний генов семейству / домену или присвоение упоминаний семейства / домена генам).Упоминания некоторых генов (например, TGF-бета) особенно сбивают с толку, когда в одних статьях они относятся к генам, а в других — к семейству / домену. На этапе GN отказ в разрешении неоднозначности является частой ошибкой (17,3%). Некоторые упоминания генов могут быть связаны с несколькими идентификаторами. Имея лишь ограниченную информацию в аннотации, иногда очень трудно устранить неоднозначность и назначить гены с правильными идентификаторами. Еще 8,9% ошибок связаны с недостатками словаря названий генов. В целом, как видно из Таблицы 5, результаты GM и GN важны для окончательной производительности.

    9021 904 904 904 Распознавание гена


    FN FP Всего Процент

    Путаница типа упоминания гена / семейства / домена 38 18 56 27.1%
    Неправильная граница или отсутствие упоминания гена 18 18 36 17,4%
    Отсутствие упоминания гена 0 15 15 Нормализация гена (GN)
    Неверный идентификатор гена из-за неоднозначности 19 18 37 17,9%
    Недостаточность имени гена 19

    0 19 9. 2%
    Не указано в золотом стандарте 0 17 17 8,2%
    Обнаружены нечеловеческие гены 0 11 11 11 11 13 3 16 7,7%

    В заключение мы разработали GNormPlus: сквозную систему распознавания генов, которая решает задачи как GM, так и GN.Благодаря интеграции нескольких передовых инструментов BioNLP (например, GenNorm, SR4GN, Ab3P и SimConcept), GNormPlus добился конкурентоспособных результатов в наших двух экспериментах по сравнительному анализу по сравнению с современными технологиями. В отличие от нашей предыдущей системы GenNorm, которая полагается на AIIA-GMT, GNormPlus — это автономный инструмент с открытым исходным кодом, не зависящий от внешних инструментов (свободно доступен по адресу http://www. ncbi.nlm.nih.gov/CBBresearch/Lu/Demo / tmTools / # GNormPlus). GNormPlus совместим с другими BioC-совместимыми инструментами BioNLP.Для удобства мы также применили GNormPlus к PubMed и сохранили его результаты в PubTator (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/CBBresearch/Lu/Demo/PubTator/), чтобы пользователи могли легко получить доступ к данным генов через PubTator. . В будущем мы планируем изучить его применение в реальных условиях, таких как биокоррекция [50], а также исследовать автоматическое распознавание других связанных с генами биологических объектов, таких как микроРНК [51].

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить Роберта Лимана за вычитку статьи. Это исследование было поддержано Программой внутренних исследований NIH Национальной медицинской библиотеки.

    Границы | Последние достижения соединений золота в противоопухолевом иммунитете

    Введение

    Благодаря случайному открытию противоопухолевой активности цисплатина Розенбергом и его сотрудниками, комплексы на основе платины использовались в качестве стандартных химиотерапевтических агентов в клинической практике более 40 лет (Rosenberg et al. , 1969). Однако мы обнаружили, что комплексы на основе платины эффективны только против ограниченных типов опухолей и имеют ряд серьезных побочных эффектов (таких как токсичность желудочно-кишечного тракта, нервной системы и подавление костного мозга) (Hartmann and Lipp, 2003; Wang and Guo, 2013 ; Стояновская и др., 2015, 2017; Оун и др., 2018). Кроме того, внутренняя и приобретенная устойчивость к лекарствам снижает эффективность этих агентов (Martinez-Balibrea et al., 2015). По этой причине срочно необходимы дополнительные усилия для изучения новых противоопухолевых металлопрепаратов для замены широко используемых комплексов платины.Сообщалось, что многие новые комплексы металлов обладают противоопухолевым действием, включая золото, серебро, медь, рутений и другие активные металлы. Среди них металлы для чеканки (особенно Au и Ag) продемонстрировали больший потенциал применения, поскольку они менее токсичны для человеческого организма, чем другие переходные металлы. Соединения золота заслуживают особого внимания с химической точки зрения, потому что уникальное положение золота в периодической таблице, которое в конечном итоге приводит к наивысшей электроотрицательности, сродству к электрону, а также окислительно-восстановительному потенциалу по сравнению с другими металлами. Соединения золота оказывают цитотоксическое действие, ингибируя тиолсодержащие ферменты, особенно TrxR (Liu and Gust, 2013; Ortego et al., 2014; Bian et al., 2019, 2020a, b; Fan et al., 2019), повреждая митохондриальные ( Rigobello et al., 2002; Rackham et al., 2007) и функция ДНК (Messori et al., 2005; Patel et al., 2013), все из которых могут способствовать их клинической противораковой активности. Недавно многие группы обнаружили, что ауранофин, соединение золота, широко используемое в противоревматической терапии (Sadler and Sue, 1994; Shaw, 1999), также обладает противораковыми, антибактериальными и другими свойствами (Marzano et al., 2007; Фискус и др., 2014; Harbut et al., 2015; Diez-Martinez et al., 2016; Тангамани и др., 2017; АбдельХалек и др., 2019; Онодера и др., 2019; Ранинга и др., 2020). Поэтому растет интерес к исследованию соединений золота с новыми приложениями. Хотя ни одно соединение неплатинового металла не было одобрено для лечения рака, рассматривается ряд кандидатов на лекарство из золота. Некоторые новые соединения золота показали многообещающие результаты в доклинических исследованиях (Ott and Gust, 2007).

    Иммунотерапия рака — многообещающая область исследований, которая привлекает все большее внимание научного сообщества. Недавние ингибиторы иммунных контрольных точек открывают золотой век иммунотерапии опухолей. В первые дни, основываясь на клинически наблюдаемой миелосупрессии и лимфоцитопении, вызванной химиотерапией (Grossman et al., 2015; Cao et al., 2016; Kamimura et al., 2016; Oun et al., 2018), это считается само собой разумеющимся. что основным эффектом химиотерапии на иммунную систему является подавление иммунитета.Интересно, что Таро Симидзу и его коллеги (Shimizu et al., 2017) обнаружили, что липосомальный оксалиплатин может значительно подавлять рост новообразований, имплантированных иммунокомпетентным мышам, но не иммунодефицитным мышам. Это явление также наблюдалось в других группах, использующих различные модели опухолей мышей и линии мышей с соединениями на основе металлов (Tesniere et al. , 2010; Jungwirth et al., 2012; Chang et al., 2013). Таким образом, мы предлагаем гипотезу о том, что в дополнение к классическому паттерну повреждения ДНК комплексов платины иммунная система может синергетически увеличивать противоопухолевую активность этих препаратов.Кроме того, хотя золото клинически используется для подавления иммунитета (при ревматоидном артрите), оно также может вызывать токсичность в результате иммунной стимуляции (Merchant, 1998). Использование препаратов золота часто сопровождается побочными иммунными реакциями, включая различные формы дерматита, гломерулонефрита, цитопении, гепатита и пневмонита (Havarinasab et al., 2007). Ряд литературных источников показал, что соединения золота могут стимулировать противораковый иммунный ответ. Каковы сложные взаимодействия между соединениями золота и иммунной системой? Однако сложные взаимоотношения соединений золота с иммунной системой и лежащие в основе молекулярно-биологические механизмы неясны.

    Учитывая революционное достижение комплексов на основе платины, неудивительно, что в области неорганической медицинской химии преобладают исследования противоопухолевой активности комплексов металлов. В частности, в последние десятилетия ускоряется получение новых соединений золота для лечения рака, и каждый год публикуется большое количество исследовательских отчетов. В этом обзоре мы стремимся обобщить сложную взаимосвязь между различными производными золота и иммунной системой, а также роль иммунной системы в их противоопухолевой активности, а также побочные эффекты, чтобы изучить их новые применения в комбинированной иммунотерапии рака.

    Иммунный надзор и уклонение от иммунитета

    Перед тем, как представить противораковую иммунную активность соединений золота, ниже приводится обзор общих аспектов иммунного ответа организма и основных участников иммунной системы.

    Иммунная система организма оснащена сложными врожденными и адаптивными иммунными механизмами, предназначенными для эффективного распознавания и устранения патогенов, а также предотвращения злокачественной трансформации («иммунный надзор») (см. Рисунок 1) (Chen and Mellman, 2013).Врожденный иммунитет — это первая линия защиты организма от вторжения чужеродных патогенов, которая представляет собой быстрый неспецифический иммунный ответ на патогены. Среди них выделяются моноциты / макрофаги, нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы), естественные киллеры (NK), а также дендритные клетки (DC). Во время патрулирования клетки врожденного иммунитета могут улавливать изменения молекулярных паттернов в злокачественной ткани, которые называются молекулярными паттернами, связанными с повреждением (DAMP), или тревожными сигналами. Рецепторы распознавания образов (PRR) на поверхности иммунных клеток в основном включают толл-подобные рецепторы (TLR), которые опосредуют распознавание, уничтожение или фагоцитоз аномальных клеток.При этом оба сопровождаются иммуностимулирующим воспалением. Помимо PRR, фагоцитоз раковых клеток может запускаться опсонизацией антител и комплемента на поверхности клетки. Противоопухолевый иммунный цикл Т-клеток — это процесс самораспространения и самоусиления, который очень сложным образом связывает врожденный иммунитет и адаптивный иммунитет, что приводит к антиген-специфичному иммунному ответу, опосредованному Т-клетками. Профессиональные антигенпредставляющие клетки (APC), особенно DC, играют ключевую роль в активации специфических противоопухолевых иммунных ответов.Когда они патрулируют (пред) злокачественную ткань, они могут почувствовать изменение молекулярных паттернов, известное как так называемый DAMP. Активированные DC мигрируют в лимфатические узлы, дренирующие опухоль, и представляют опухолеспецифические антигены наивным CD8 + или CD4 + Т-клеткам посредством молекул MHC класса I или MHC класса II соответственно («первый» сигнал). Кроме того, под действием костимулирующих сигналов («второй» сигнал, включая взаимодействие рецептора CD80 / 86 типа B7 на DC с CD28 на Т-лимфоцитах) и цитокинов («третий» сигнал, такой как IL-2 и IL-12 ), активированные Т-лимфоциты перемещаются в (пред) неопластическую ткань через кровоток с последующим специфическим разрушением (пред) неопластических клеток, экспрессирующих соответствующие опухолеспецифические антигены.

    Рисунок 1 . Основные механизмы иммунного надзора за раком и иммунного уклонения. Подробное описание см. В тексте. APC, антигенпрезентирующие клетки; MHC класс I, главный комплекс гистосовместимости класса I; PD-L1, лиганд запрограммированной смерти 1; Treg, регуляторные Т-клетки; MDSC, клетка-супрессор миелоидного происхождения; ТАМ, опухоль-ассоциированные макрофаги; NK-клетка, естественная клетка-киллер; NKT-клетка, естественная Т-клетка-убийца. По материалам Chen and Mellman (2013).

    Однако раковые клетки развили множество иммунорегуляторных механизмов, чтобы уклоняться от распознавания и разрушения врожденной и адаптивной иммунной систем, что приводит к развитию клинических опухолей («иммунный бегство») (см. Рисунок 1).Например, раковые клетки могут ускользать от распознавания клеток врожденного иммунитета (включая макрофаги, нейтрофилы) за счет активации сигналов «не ешь меня», таких как CD47 или CD73 (Chao et al., 2010). Злокачественные раковые клетки могут уклоняться от распознавания и разрушения цитотоксических Т-клеток (CD8 + Т-клетки или CTL) путем подавления экспрессии молекул MHC класса I (Bradley et al. , 2015). Совсем недавно была предложена перспектива иммунных контрольных точек, включая систему лиганда 1 запрограммированной смерти / запрограммированной смерти (PD1 / PD-L1), цитотоксический белок 4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4).Блокирование ингибирующих рецепторов или лигандов с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек на сегодняшний день является одной из наиболее успешных и многообещающих стратегий противоопухолевой иммунотерапии. PD-L1, экспрессируемый на поверхности опухолевых клеток, способен объединяться с инактивирующим рецептором PD1 на адаптивных иммунных Т-клетках, что приводит к их дезактивации и анергии CTL. Большое количество исследований показывает, что высокая экспрессия PD- L1 на раковых клетках приводит к анергии и истощению Т-клеток, что не позволяет CTL эффективно воздействовать на раковые клетки (Zhang et al., 2018а). При развитии рака опухолевые клетки могут привлекать регуляторные иммунные клетки (включая регуляторные Т-клетки, макрофаги, связанные с опухолью) в микроокружение опухоли (TME), в котором преобладают иммуносупрессивные типы миелоидных клеток, посредством выработки иммуносупрессивных хемокинов (таких как CCL2) (Muenst et al. , 2016). Кроме того, раковые клетки могут индуцировать поляризацию иммунных клеток в иммуносупрессивные фенотипы, такие как макрофаги M2 (через CSF-1), клетки TH 2 и регуляторные Т-клетки (через TGF-β, IL-10) (Murray et al., 2014; Ной и Поллард, 2014). В заключение, раковые клетки разработали множество способов избежать распознавания и повреждения врожденной и адаптивной иммунной систем. Следовательно, больше усилий было сосредоточено на усилении противоопухолевого иммунного ответа организма в отношении современной иммунотерапии рака.

    Многие данные экспериментальных и клинических исследований показывают, что противоопухолевые механизмы соединений золота чрезвычайно сложны и разнообразны. Недавно сообщалось, что соединения золота могут иметь потенциальную связь с противоопухолевым иммунитетом.Золотые химиотерапевтические препараты, в дополнение к их широко изученным цитотоксическим противоопухолевым эффектам, могут обратить вспять важные аспекты иммунного ускользания от опухоли и напрямую воздействовать на несколько типов иммунных клеток, что приводит к усилению противораковых эффектов. В этой статье мы суммируем взаимосвязь между соединениями золота и различными аспектами противоопухолевого иммунитета, включая врожденный иммунитет, адаптивный иммунитет, гибель иммуногенных клеток и иммунные контрольные точки.

    Противоопухолевые иммунные эффекты соединений золота

    Соединения золота и врожденная иммунная система

    Иммунорегулирующие эффекты препаратов золота были всесторонне рассмотрены в литературе, посвященной ревматоидному артриту, а также другим связанным с иммунитетом заболеваниям, таким как ВИЧ и малярия (Griem and Gleichmann, 1996; Madeira et al., 2012; Нардон и др., 2016). На рис. 2 показана химическая структура нескольких распространенных соединений золота. Было обнаружено, что некоторые распространенные металлы (такие как золото, никель, медь и ртуть) обладают способностью стимулировать врожденный иммунитет (Suzuki et al., 2011; Rachmawati et al., 2015a). Серия исследований in vitro и in vivo показала, что соединения золота могут не только способствовать прямому разрушению, опосредованному иммунными клетками, но также синергетически способствовать циклу противоопухолевого иммунитета на основе Т-клеток через ДК (см. Рисунок 3).Сложные механизмы воздействия соединений золота на врожденную иммунную систему суммированы в таблице 1. Соединения золота могут вызывать разрушение раковых клеток посредством различных форм цитотоксического действия, что приводит к экспрессии белков на поверхности клетки, секреции цитокинов или разрыв плазматической мембраны и выброс внутриклеточных веществ. Высвободившиеся цитоплазматические молекулы являются сигналами опасности, известными как DAMP, которые делают иммунную систему более чувствительной к распознаванию опухолевых антигенов.Rachmawati et al. сообщили, что соединение золота (Na 3 Au (S 2 O 3 ) 2 · 2 H 2 O, фигура 2D) индуцировало существенное высвобождение провоспалительного медиатора IL-8 из DC, PBMC и клетки THP-1 и экспрессия CD40 на поверхности DC, что указывает на созревание DC и адаптивную иммуностимулирующую способность. Способность этого соединения золота вызывать врожденные иммунные ответы можно отнести к TLR3-зависимой передаче сигналов (Rachmawati et al. , 2015b).I. Stern et al. наблюдали эффекты ауранофина (рис. 2A), тиомалата натрия натрия (рис. 2C) и HAuCl4 [Au (III)] (рис. 2E) на способность LPS-индуцированных моноцитов THP1 секретировать ключевые воспалительные цитокины (IL6, IL8, IL10 , и TNF α) in vitro . Результаты показали, что сублетальные концентрации трех соединений золота могут по-разному модулировать активацию моноцитов. Среди них действие ауранофина было несколько сильнее (Stern et al., 2005). Другое исследование показало, что активация моноцитов может быть связана с успехом соединений золота в лечении ревматоидного артрита (Hurst et al., 1986). Тучные клетки играют ключевую роль в аллергических и воспалительных реакциях. Существует множество доказательств того, что тучные клетки важны для адаптивного и врожденного иммунитета (Galli et al., 2005), а также для развития аутоиммунных заболеваний (Costela-Ruiz et al., 2018). В предыдущем обзоре золото, ртуть и серебро влияли на передачу сигналов, функцию и выживаемость тучных клеток, вызывая аберрантные иммунологические ответы. Все эти соединения стимулировали тучные клетки к дегрануляции и секреции метаболитов арахидоновой кислоты, а также цитокинов, таких как интерлейкин-4 (Suzuki et al., 2011). HAuCl4 [Au (III)] в нетоксичной концентрации (≤ 50 мкМ) стимулировал большие количества дегрануляции и секрецию лейкотриена C4 в тучных клетках Ca2 + -зависимым образом (Hayama et al., 2011). Сообщалось, что ауранофин оказывает дозозависимое двунаправленное действие на активность NK-клеток, повышая активность NK-клеток при низкой дозе и подавляя активность NK-клеток при высокой дозе in vitro (Russell et al., 1982; Pedersen and Abom, 1986 ). Однако что касается передачи сигналов TLR, Youn et al.обнаружили, что ауранофин подавляет LPS-индуцированную гомодимеризацию TLR4 и TLR4-опосредованную активацию ключевых факторов транскрипции (таких как NF-κB, IRF3 и COX-2) у мышей pro-B, а также в линиях моноцитарных клеток. Кроме того, ауранофин также ингибировал активацию NF-κB, индуцированную MyD88-зависимыми нижестоящими сигнальными элементами TLR4, MyD88, IKKβ и p65 (Youn et al. , 2006). Ауранофин подавлял несколько этапов TLR4 и нижестоящей передачи сигналов, тем самым подавляя иммунное воспаление. Экспериментальные результаты Wang et al.показали, что динатрий ауротиомалат может ингибировать активность CD45, протеин-тирозинфосфатазы, экспрессируемой на всех белых кровяных тельцах, что может усиливать передачу сигналов рецепторов B- и T-клеточных антигенов (Wang et al., 1997).

    Рисунок 2 . Химическая структура нескольких распространенных соединений золота. (A) Ауранофин; (B) тиомалат золота и натрия; (C) Ауротиомалат натрия; (D) Санокризин Na 3 Au (S 2 O 3 ) 2 · 2H 2 O; (E) HAuCL4; (F) Ауротиоглюкоза; (G) комплексы Au (III) клещевого типа; (H) Соединения золота (I) -трифенилфосфина; (I) [Au (9-метилкаф-феин-8-илиден) 2] BF4; (J) Ауротиопропанолсульфонат.

    Рисунок 3 . Влияние нескольких основных комплексов золота на врожденную иммунную систему. Соединения золота могут не только способствовать прямому опосредованному иммунными клетками разрушению, но также синергетически способствовать циклу противоопухолевого иммунитета на основе Т-клеток через DC. Комплексы золота могут вызывать активацию и пролиферацию NK, тучных клеток, моноцитов / макрофагов, нейтрофилов и высвобождение различных медиаторов воспаления. Более того, комплексы золота индуцируют созревание DC и усиливают презентацию антигена посредством TLR3-зависимой передачи сигналов.Подробное описание см. В тексте. NK-клетка, естественная клетка-киллер; DC, дендритная клетка; ЛПС, липополисахарид; TLR, толл-подобный рецептор; TNF-α, фактор некроза опухоли α; ИЛ, интерлейкин; AuTM, ауротиомалат натрия; GST, тиомалат золота-натрия; PKC, протеинкиназа C; HMGB1, хромосомный белок группового бокса с высокой подвижностью 1.

    Таблица 1 . Влияние соединений золота на врожденную иммунную систему.

    Также было показано, что соединения золота

    влияют на некоторые важные сигнальные пути и ключевые факторы транскрипции.Сигнальные пути NF-κB и протеинкиназы C (PKC) играют ключевую роль в процессе активации, дифференцировки и созревания миелоидных и лимфатических клеток. NF-κB является ключевым фактором транскрипции, участвующим в экспрессии многих воспалительных генов, и играет важную роль в онкогенезе, который связан с пролиферацией нескольких типов опухолей (Zeligs et al., 2016). Растет интерес к изучению новых регуляторов для ингибирования активации NF-κB, поскольку блокирование различных этапов сигнального пути NF-κB может замедлить рост, прогрессирование опухоли и устойчивость к химиотерапии.Ауранофин подавляет ядерную транслокацию NF-κB, блокируя активацию киназы IκB (IKK) в макрофагах. Эта ингибирующая активность может быть связана с подавлением TNF-α (Jeon et al., 2000). Также сообщалось, что ауранофин ингибирует активацию NF-κB путем модификации Cys-179 субъединицы IKKβ в клетках почек обезьяны (COS-7), а также в LPS-стимулированных макрофагах (Jeon et al. , 2003). Ауротиоглюкоза (рис. 2F) оказывает сильное ингибирующее действие на ДНК-связывающую активность NF-κB, что важно для его работы (Yang et al., 1995). Было показано, что активность PKC ингибируется ауранофином, а также тиомалатом золота-натрия в нейтрофилах человека (Parente et al., 1989).

    Однако соединения золота (I) клинически использовались для лечения ревматоидного артрита из-за их противовоспалительных свойств, что, по-видимому, противоречит его иммуностимулирующей активности. Это интригует клиницистов и токсикологов на протяжении многих лет. В любом случае золотой парадокс не уникален: известно, что стероиды обладают как иммуностимулирующим, так и иммунодепрессивным действием.Радка и др. сообщили о серии соединений золота (I) -трифенилфосфина (рис. 2H) с лигандами, производными от гипоксантина. Эти комплексы подавляли секрецию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β), в модели клеток THP-1, активируемых липополисахаридами, макрофагов (Крикавова и др. ., 2014). Тиомалат золота-натрия (GST, рис. 2B) ингибировал высвобождение ключевых эндогенных медиаторов транслокации HMGB1, IFN-бета и NO, тем самым снижая внеклеточное высвобождение HMGB1 в мышиных RAW 264.7 и человеческие макрофаги THP-1 in vitro (Zetterstrom et al., 2008). Дифференциальные эффекты соединений золота на иммунную систему могут быть связаны с дозой лекарства, продолжительностью действия, линиями клеток, составом лиганда, а также степенью окисления Au. Различия в паттернах действия соединений золота при воспалении и раке не ясны. Подавление вызывающего рак воспаления считается одним из основных механизмов противоопухолевой активности соединений золота (Madeira et al., 2012). Противовоспалительная и противораковая активность соединений золота может включать сходные цитокины и молекулярные пути, но степень индукции варьируется (Yamamoto and Gaynor, 2001). В дополнение к ингибированию передачи сигналов TLR и пути передачи сигналов NF-κB, упомянутого выше, ауранофин также снижает синтез и секрецию TNF-α, снижает активность транскрипции STAT-3, а также ингибирует ангиогенез (Kim et al. , 2007; Han et al. , 2008a), которые связаны с ростом и развитием опухоли. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины (ИЛ), широко известны как связанные со злокачественным прогрессированием и метастазированием в нескольких типах опухолей путем регулирования экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММП) и факторов роста ангиогенных белков, включая VEGF (Quail and Joyce, 2013). .Ауранофин и гетеробиметаллическое соединение Ru-Au (RANCE-1) сильно ингибируют несколько цитокинов (IL-6, IL-5, IL17A и IL-8) в клетках рака почек Caki-1 (Elie et al., 2018 ). Ауранофин также снижает выработку оксида азота (NO), а также провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β и IL-6) в макрофагах (Han et al., 2008a). Развитие и эволюция опухолей связаны с рядом воспалительных путей. Блокирование нескольких воспалительных путей, связанных с развитием опухоли, имеет многообещающий потенциал для повышения ее противоопухолевой активности, хотя прямое влияние соединений золота на клетки врожденного иммунитета изучено мало. Учитывая многообещающую противораковую активность соединений золота при многих типах опухолей, роль иммунорегуляторных и противовоспалительных эффектов требует дальнейшего изучения на экспериментальном уровне.

    Соединения золота и адаптивная иммунная система

    На рис. 4 показаны различные аспекты воздействия соединений золота на адаптивную иммунную систему. Соединения золота могут усиливать антигенность раковых клеток. Адаптивная иммунная система организма способна идентифицировать «чужие» антигены посредством представления злокачественными клетками иммуногенных неоантигенов MHC класса I или вирусных пептидов (в вирус-индуцированной опухоли).Это тесно связано с химиотерапевтическими препаратами противоопухолевых металлов, которые, как полагают, во многих случаях обладают мутагенезом. Действительно, увеличенное количество мутаций, а также транслокаций будет поддерживать адаптивную иммунную систему для выявления «чужих» злокачественных неоантигенов (Siniard and Harada, 2017). Хотя взаимодействие между препаратами на основе золота и ДНК слабее, чем у платины, они также вызывают некоторые мутации. Панель новых комплексов Au (III) с лигандами клещевого типа (рис. 2G) имела умеренное сродство к связыванию с ДНК тимуса теленка (CT ДНК), и молекулярный докинг показал, что они взаимодействуют с ДНК путем вставки (Radisavljevic et al., 2018). Совместными методами ESI MS и рентгеновской дифракции (XRD) соединение дикарбенового золота (I) [Au (9-метилкаф-феин-8-илиден) 2] BF4 (рис. 2I) имело прочное связывание с Tel 23 ДНК G -квадруплекс (теломерные последовательности нуклеиновых кислот с богатыми гуанинами) и образовывали стабильные аддукты (Bazzicalupi et al., 2016). Сложные взаимодействия между соединениями золота и ДНК, включая вставку, ковалентное связывание и даже ненаблюдаемые способы действия, генерируют ряд поврежденных клеток ДНК и даже вызывают мутацию ДНК, когда механизмы самовосстановления дисфункции, таким образом обнажая больше неоантигенов.Согласно исследованию Казуо и его сотрудников, предварительная обработка комплексом Au (III) модельного белкового антигена (бычья рибонуклеаза А) индуцировала новый антигенный пептид, распознаваемый Т-клетками CD4 + (Takahashi et al. , 1994) ( Таблица 2).

    Рисунок 4 . Влияние нескольких основных комплексов золота на адаптивную иммунную систему. Соединения золота стимулируют активацию и пролиферацию В-клеток и Т-клеток. Антигенпредставляющие клетки (в основном дендритные клетки) представляют опухолевые антигены Т-лимфоцитам, чтобы инициировать антиген-специфические Т-клеточные иммунные ответы.Производные золота могут регулировать уровень молекул MHC класса I и MHC класса II и повышать экспрессию PD-L1 на поверхности раковых клеток. Подробное описание см. В тексте. MHC, главный комплекс гистосовместимости; АФК, активные формы кислорода; ER-стресс, стресс эндоплазматического ретикулума; PD-L1, лиганд запрограммированной смерти 1; GST, тиомалат золота-натрия.

    Таблица 2 . Влияние соединений золота на адаптивную иммунную систему.

    Интересно, что соединения золота также стимулируют активацию и пролиферацию Т-, а также В-клеток (см. Таблицу 2).У мышей, получавших органические соединения золота, наблюдалась иммунная стимуляция, которая проявлялась в виде бляшкообразующих клеток, розеткообразующих клеток и повышения уровня сывороточных антител (Measel, 1975). Некоторые исследования показали, что ауротиопропанолсульфонат (рис. 2J) может также усиливать антиген-специфический иммунный ответ IgE у мышей (Kermarrec et al., 1996). Золото в форме ауротиомалеата натрия (GSTM) оказывало сильное стимулирующее действие на В-клетки, включая изотипы Т-хелперов 1 (Th2) и Th3 (Havarinasab et al., 2007). Более того, Walz et al. обнаружили, что стимулирующие эффекты ауранофина и GST на клеточный иммунитет, о чем свидетельствует контактная чувствительность, вызванная оксазолоном, а также замедленная гиперчувствительность к эритроцитам барана (DH-SRBC). Их результаты показали, что золото в форме ауранофина примерно в 4 раза более эффективно в стимулировании клеточного иммунитета, чем золото в форме GST (Walz and Griswold, 1978). Соль золота (HAuCl4) стимулировала активацию CD4 + T и CD8 + T-клеток, а также способствовала секреции IFN-γ у крыс (Savignac et al., 2001). Более того, динатрий ауротиомалат препятствовал презентации антигена и активации Т-клеток CD4 + путем связывания пептидов, содержащих остатки цистеина (Griem et al. , 1995). GST предпочтительно ингибировал В-клетки в гораздо более низких концентрациях, чем требуется для интерференции Т-клеток (Hirohata, 1996).

    Кроме того, хорошо известно, что раковые клетки имеют тенденцию снижать экспрессию MHC класса I, чтобы предотвратить распознавание опухолеспецифическими клетками клонов CTL неоантигенов или «опухолеассоциированных антигенов» (TAA) во время уклонения от иммунитета.Несколько исследований показали, что лечение на основе металлов (например, платины) может увеличивать экспрессию MHC класса I в раковых клетках (Ohtsukasa et al., 2003; Gameiro et al., 2012). К нашему удивлению, существует мало исследований, посвященных специфическому влиянию соединений золота на экспрессию MHC. Сообщается, что GST стимулировал повышающую регуляцию экспрессии MHC класса II при низкой концентрации, но подавлялся при высокой концентрации (Sanders et al., 1987). Ауранофин ингибировал презентацию антигена, ограниченную MHC класса I и MHC класса II, в дендритных клетках мышей (Han et al. , 2008b). Кроме того, в различных работах показано, что наночастицы металлов (НЧ), включая золото, серебро, никель и оксид железа, способны повышать иммуногенность антигенов (Niikura et al., 2013; Orlowski et al., 2018). Исследование Петра и его сотрудников продемонстрировало, что модифицированные дубильной кислотой наночастицы серебра и золота (TA-Ag / AuNP) стимулировали созревание ДК, экспрессию TLR9 и активацию Т-клеток памяти CD8 + и помогли преодолеть индуцированное вирусом подавление ДК. активация за счет усиления экспрессии MHC II и CD 86 (Orlowski et al., 2018). Мы предполагаем, что соединения золота также могут усиливать презентацию антигена, регулируя экспрессию MHC, что требует дополнительных усилий для изучения. Все это говорит о том, что золото является многообещающим иммунорегулятором, множественные эффекты которого на адаптивный иммунитет еще предстоит обнаружить (таблица 2).

    Соединения золота вызывают гибель иммуногенных клеток

    В настоящее время принято считать, что в определенных условиях химиотерапевтические препараты способны активировать весь противоопухолевый иммунный цикл и даже вызывать стойкую иммунологическую противоопухолевую память, вызывая гибель опухолевых клеток. Эта идеальная форма гибели клеток, вызванная химиотерапией опухолей, известна как иммуногенная гибель клеток (ICD) (Englinger et al., 2019). Концепция ИКД была впервые предложена в 2005 году в контексте противоопухолевой химиотерапии и основана на наблюдении, что опухолевые клетки толстой кишки мышей, обработанные антрациклином доксорубицином in vitro , были способны вызывать эффективную реакцию противоопухолевой вакцинации, которая подавляла рост инокулированных раковых опухолей. или вызвали регресс установленной опухоли (Casares et al., 2005). В нормальных физиологических условиях процесс апоптоза иммунологически «молчит» и включает эффективное поглощение фагоцитами для предотвращения высвобождения внутриклеточных компонентов, которые активируют воспаление и аутоиммунные реакции. Напротив, ИКД в терапии рака вызывает иммуностимулирующую, а не иммуносупрессивную реакцию. ICD способен обратить вспять несколько важных аспектов уклонения от иммунитета, таким образом повторно индуцируя иммунное распознавание опухолевых клеток. Обычно апоптотические раковые клетки выдают сигналы «найди меня» и «съешь меня», чтобы привлечь врожденные иммунные клетки (особенно DC), что приводит к фагоцитозу апоптотических клеток и презентации антигена.Инициирование ICD основано на нескольких различных молекулярных механизмах в умирающих опухолевых клетках, в основном за счет стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и опосредованного аутофагией высвобождения молекул DAMP, включая белковые шапероны кальретикулин (CRT), нуклеотидный АТФ, повреждение ДНК. сенсибилизатор HMGB1, CXCL10, а также HSP70 / 90 (Terenzi et al., 2016).

    Генерация стресса ER, опосредованного ROS, является ядром индукции ICD, что приводит к классификации индукторов ICD на две категории.Индукторы ICD типа I обладают множественными цитотоксическими эффектами и запускают стресс ER в качестве вторичного механизма действия, в то время как индукторы типа II опосредуют связанный с ROS ER-стресс в качестве основного механизма действия (Garg et al., 2015). Безусловно, большинство индукторов ИКД, используемых в клинической противоопухолевой химиотерапии, относятся к классу I типа, такие как антрациклины и митоксантрон, гликопептид блеомицин, алкилирующий агент циклофосфамид, бортезомиб, а также агент на основе металлов оксалиплатин (Tesniere et al., 2010; Kroemer et al., 2013; Sun et al., 2019; Чжоу и др., 2019). Хотя индукторы ИКБ типа II встречаются редко, недавно они были идентифицированы в доклинических металлсодержащих соединениях (Wong et al., 2015). Несмотря на некоторое сходство между оксалиплатином и цисплатином, удивительно, что только первый был зарегистрирован как истинный индуктор МКБ (тип I) (Tesniere et al., 2010). Конкретная связь между индуцирующей ICD способностью комплексов металлов и их структурой и механизмом действия неясна. Интересно, что множество противоопухолевых металлических препаратов, таких как золото (Marmol et al., 2017; Huang et al., 2018), медь (Bortolozzi et al., 2014; Yang et al., 2017), железо (Liu, Connor, 2012; Kim et al., 2016), мышьяк (Chiu et al., 2015) , комплексы рутения (Flocke et al., 2016; Jayanthi et al., 2016), осмия (Suntharalingam et al., 2013) и иридия (Cao et al., 2013) активируют ряд маркеров ICD, включающих Продукция ROS, развернутый белковый ответ (UPR) и стресс ER. Принимая во внимание сверхэкспрессию ROS, повреждение белков, UPR и ER стресс как механизмы действия соединений золота, разумно полагать, что существует больше индукторов ICD на основе золота I и II типов.Ауронафин индуцировал зависимое от концентрации увеличение клеточных АФК в клеточных линиях рака легких человека (A549) (Hou et al., 2018). Комплекс алкинил золота (I) способен нарушать нормальную функцию митохондрий и индуцировать продукцию ROS, которая запускает некроптоз в клеточной линии колоректальной аденокарциномы (Caco-2) (Marmol et al., 2017). Металлоорганические комплексы золота (III) индуцировали связанный с ER-стрессом апоптоз, а также про-смерть аутофагии в клетках рака легкого (A549), обеспечивая более низкую токсичность и лучшую противоопухолевую активность на модели опухоли мышей по сравнению с цисплатином (Huang et al., 2018). Сообщалось, что накопленные летальные двухцепочечные разрывы ДНК из-за увеличения ROS делают раковые клетки яичников более чувствительными к ауранофину на фоне дефицита BRCA1. Кроме того, антиоксидант N-ацетилцистеин (NAC) защищает BRCA1-дефицитные клетки от индуцированного ауранофином повреждения ДНК и апоптоза (Oommen et al., 2016). Поразительно, что способность экспериментальных и клинически используемых соединений золота к индукции ИКД до сих пор не была систематически и полностью идентифицирована.

    Соединения золота и контрольные точки на иммунитет

    Иммунные контрольные точки могут негативно регулировать Т-клеточный иммунитет.Открытие ингибиторов иммунных контрольных точек открыло новые клинические возможности противоопухолевой иммунотерапии. Среди них наиболее часто изучаются рецептор запрограммированной смерти 1 (PD-1) и цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4). PD-1 в основном экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток, В-клеток, а также NK-клеток. Активация PD-1 подавляет сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt, что приводит к ингибированию выживания и пролиферации Т-клеток (Pedoeem et al., 2014). PD-1 имеет два основных лиганда: PD-L1 и PD-L2, которые участвуют в индукции истощения Т-клеток. Нацеливание на PD-L1 в некоторых ранних клинических исследованиях рака показало положительные эффекты, что приветствовалось исследователями. PD-L1 широко экспрессируется и может быть обнаружен как в гемопоэтических клетках, так и в негематопоэтических клетках здоровой ткани. Многочисленные исследования подтвердили, что экспрессия гена PD-L1 контролируется воспалительной передачей сигналов. Многие растворимые факторы, секретируемые иммунными клетками, были описаны как индукторы PD-L1 в последние несколько лет.INF может регулировать экспрессию PD-L1 во многих типах опухолей и иммунных клеток, а также в здоровых тканях (Brown et al., 2003). Связывание IFN-γ с его рецептором активирует классический путь передачи сигналов JAK / STAT, вызывая повышение экспрессии ряда факторов транскрипции, известных как факторы интерферон-ответа (IRF). Среди этих факторов IRF1 является предпосылкой для IFN-γ-обусловленной активации PD-L1 (Lee et al., 2006). Кроме того, в исследованиях сообщается, что повышающая регуляция PD-L1 зависит от пути TLR4 / STAT1, в то время как экспрессия PD-L2 зависит от пути IL-4 / STAT6.Как обсуждалось выше, это имеет смысл для иммунотерапии, учитывая, что передача сигналов STAT является ключом к активации молекул иммунных контрольных точек, таких как PD-L1 (Loke and Allison, 2003). Сообщалось, что ауранофин ингибировал индуцированную IL-6 активацию сигнального пути JAK2 / STAT3 и активацию NF-κB в клеточной линии множественной миеломы человека (U266, RPM8226 и IM9). Фосфорилирование STAT3 ингибировалось ауранофином через IL-6, что приводило к подавлению антиапоптотических белков Mcl-1 и апоптозу клеток миеломы (Nakaya et al., 2011). В некоторых аналогичных экспериментах ауранофин также блокировал опосредованный IL-6 сигнальный путь JAK1 / STAT3 в клетках гепатомы человека и первичных клетках HepG2 (т.е. эндотелиальных клетках пупочной вены человека, фибробластоподобных синовиоцитах и ​​астроцитах крыс) (Kim et al., 2007). В клетках рака молочной железы человека (MDA-MB 231) фосфорилирование STAT3 и активность теломеразы также уменьшались ауранофином, но предварительная обработка N-ацетил-L-цистеином (поглотителем ROS) восстанавливала активность STAT3 и теломеразы (Kim et al., 2013). Более того, в недавнем исследовании Raninga et al. впервые обнаружено, что ауранофин может увеличивать инфильтрацию опухоли CD8 + Ve Т-клетками и повышать экспрессию PD-L1 ERK1 / 2-MYC-зависимым образом на мышах, моделирующих тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC). Их исследование предлагает новую комбинацию терапии рака с использованием ауранофина в сочетании с таргетной терапией против PD-L1, которая имеет ограниченную клиническую эффективность у пациентов с TNBC при монотерапии (Raninga et al., 2020).Насколько нам известно, производные золота не влияют на другие иммунные контрольные точки. Хотя существует очень мало исследований о прямом воздействии соединений золота на иммунные контрольные точки, приведенные выше данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи между соединениями золота и регуляцией иммунных контрольных точек.

    Золотые препараты в сочетании с противоопухолевой иммунотерапией

    Противоопухолевые препараты на основе металлов широко используются в клиническом лечении различных типов опухолей. Эта ситуация показывает, что системное противоопухолевое лечение, основанное на металлических препаратах, имеет высокую активность и качество, и что разработка противоопухолевых металлических препаратов является неотложной задачей, используя междисциплинарные подходы.Основываясь на многообещающих перспективах противораковой активности производных золота, в последние годы было опубликовано большое количество статей (Yeo et al., 2018; Zhang et al., 2018b; Englinger et al., 2019; Mora et al. , 2019). Усиливая наше понимание комплексного воздействия соединений золота на иммунную систему хозяина, мы можем лучше их развивать. Иммунотерапия — это великая революция в истории лечения опухолей. В последние годы иммунотерапия опухолей достигла ряда успехов, что изменило схему лечения многих видов рака и играет очень важную роль в текущих научных исследованиях.По сравнению с традиционной химиотерапией и таргетной терапией, существенное отличие состоит в том, что иммунотерапия нацелена на иммунные клетки и укрепляет иммунную систему, а не ослабляет иммунную систему. В результате он может лечить различные типы опухолей и менее подвержен лекарственной устойчивости. Как мы описали ранее, очевидные иммуномодулирующие эффекты соединений золота in vivo и in vitro подтверждают гипотезу о том, что эти противоопухолевые препараты могут быть идеальными комбинациями партнеров для иммунотерапевтических вмешательств.Среди различных иммунотерапевтических стратегий лечение, основанное на ингибиторах иммунных контрольных точек, является высокоэффективной противоопухолевой терапией и показало беспрецедентную эффективность у пациентов с запущенным раком. Центральной задачей современных исследований системного лечения рака является выявление и разработка стратегий индивидуализированной и многоцелевой комбинированной терапии для повышения эффективности современных иммунотерапевтических методов. В исследовании Ранинга ауранофин в сочетании с ингибитором иммунной контрольной точки PD-L1 достиг превосходной противоопухолевой эффективности в клеточных линиях рака груди и у мышей, демонстрируя многообещающие перспективы комбинированной иммунотерапии на основе производных золота (Raninga et al., 2020). Такие эксперименты трудно проводить на людях, что в значительной степени препятствует исследованию конкретных механизмов соединений золота и их сложных взаимодействий с иммунной системой. Следует предпринять дополнительные попытки для изучения клинической эффективности и прогноза производных золота в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек, терапией CAR-T-клетками, моноклональными антителами и агентами молекулярного таргетинга.

    Побочные эффекты золотых препаратов

    Иммунная система играет важную роль в побочных эффектах соединений золота.Интересно, что влияние соединений золота на иммунную систему можно условно разделить на две категории. С одной стороны, некоторые побочные эффекты могут быть связаны с иммуностимулирующими реакциями, такими как различные формы дерматита, гломерулонефрита и энтерита. Наиболее частая токсичность соединений золота включает аллергические реакции кожи и слизистых оболочек, такие как кожная сыпь, зуд, контактный дерматит, стоматит, а также конъюнктивит. У некоторых пациентов во время лечения развивалась протеинурия, и наиболее частым гистологическим поражением почек был мембранный гломерулонефрит (Tonroth and Skrifvars, 1974).Подробных случаев длительного тяжелого или стойкого повреждения почек, вызванного соединениями золота, нет. Легочная токсичность встречается редко и в основном проявляется в форме диффузного интерстициального заболевания легких при лечении инъекционными соединениями золота. Наличие холестатической желтухи и острого энтероколита также связано с инъекционными соединениями золота. С другой стороны, также могут возникать реакции иммуносупрессии, такие как нарушение макрофагов, Т- и В-клеток, апластическая анемия (Hansen et al., 1985) и подавление костного мозга (Yan and Davis, 1990).Апластическая анемия костного мозга является наиболее тяжелой, но относительно редкой. В целом токсичность первых инъекционных соединений золота была выше, чем у пероральных соединений золота. Кроме того, мы можем наблюдать, что соединения золота объединяются с разными лигандами, вызывая различные токсические реакции, поэтому мы можем разработать более оптимизированные лиганды для уменьшения побочных реакций соединений золота. Среди них лиганды N-гетероциклического карбина (NHC) показали очень многообещающие результаты в последние годы, поскольку они полностью соответствуют предварительным условиям для эффективной разработки лекарственных средств и быстрой оптимизации (Zhang et al., 2018b; Mora et al., 2019).

    Выводы

    В этой обзорной статье мы систематически обобщаем уникальные модулирующие эффекты соединений золота на противоопухолевый иммунитет, включая повышение антигенности и иммуногенности опухолевых клеток, влияние на иммунные клетки и иммунные контрольные точки, а также индукцию ИКД. Выявление этих важных вопросов значительно улучшит идентификацию и разработку противоопухолевых производных золота. В будущем соединения золота могут иметь большие перспективы применения в комбинированной терапии, усиливая эффективность таргетной терапии и иммунотерапии, особенно терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.Необходимы дальнейшие исследования для понимания подробных механизмов регуляции противоопухолевого иммунного ответа производными золота с целью содействия их клиническому применению.

    Взносы авторов

    SW и HL: имели полный доступ ко всем данным в исследовании и брали на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных, концепции, дизайна и критического пересмотра рукописи на предмет важного интеллектуального содержания. SY и ML: сбор, анализ или интерпретация данных, а также административная, техническая или материальная поддержка.SY и SW: составление рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана финансированием Национального фонда естественных наук Китая (№№ 81772477 и 81201848), предоставленного SW.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Абдель Халек, А., Абуталеб, Н. С., Мохаммад, Х., Селим, М. Н. (2019). Антибактериальная и антивирулентная активность ауранофина в отношении Clostridium difficile. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 53, 54–62. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2018.09.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bazzicalupi, C., Ferraroni, M., Papi, F., Massai, L., Bertrand, B., Messori, L., et al. (2016). Детерминанты прочного и селективного связывания лекарственного дикарбенового комплекса золота (I) с G-квадруплексом теломерной ДНК: совместное исследование ESI MS и XRD. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 55, 4256–4259. DOI: 10.1002 / anie.201511999

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бянь, М., Сунь, Ю., Лю, Ю., Сюй, З., Фань, Р., Лю, З. и др. (2020b). Комплекс золота (I), содержащий производное олеаноловой кислоты в качестве потенциального средства против рака яичников путем ингибирования TrxR и активации ROS-опосредованного ERS. Химия . 26, 7092–7108. DOI: 10.1002 / chem.202000045

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Биан, М., Ван, X., Сун, Y., и Лю, W. (2020a). Синтез и биологическая оценка комплексов основания Шиффа золота (III) для лечения гепатоцеллюлярной карциномы путем ослабления активности TrxR. евро. J. Med. Chem. 193: 112234. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2020.112234

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bortolozzi, R., Viola, G., Porcu, E., Consolaro, F., Marzano, C., Pellei, M., et al. (2014). Новый комплекс меди (I) индуцирует апоптоз, опосредованный ER-стрессом, и сенсибилизирует клетки B-острого лимфобластного лейкоза к химиотерапевтическим агентам. Oncotarget 5, 5978–5991. DOI: 10.18632 / oncotarget.2027

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Брэдли С.Д., Чен З., Мелендес Б., Талукдер А., Халили Дж. С., Родригес-Крус Т. и др. (2015). BRAFV600E кооптирует консервативный путь интернализации MHC класса I для уменьшения презентации антигена и распознавания CD8 + T-клетками меланомы. Cancer Immunol. Res. 3, 602–609. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-15-0030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Браун, Дж.А., Дорфман, Д. М., Ма, Ф. Р., Салливан, Э. Л., Муньос, О., Вуд, К. Р. и др. (2003). Блокада лигандов запрограммированной смерти-1 на дендритных клетках усиливает активацию Т-клеток и продукцию цитокинов. J. Immunol. 170, 1257–1266. DOI: 10.4049 / jimmunol.170.3.1257

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цао Р., Цзя Дж., Ма Х., Чжоу М. и Фэй Х. (2013). Локализованный в мембране комплекс иридия (III) вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и митохондриально-опосредованный апоптоз в раковых клетках человека. J. Med. Chem. 56, 3636–3644. DOI: 10.1021 / jm4001665

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cao, S., Wang, S., Ma, H., Tang, S., Sun, C., Dai, J., et al. (2016). Полногеномное исследование ассоциации миелосупрессии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с химиотерапией на основе платины. Фармакогеном. J. 16, 41–46. DOI: 10.1038 / tpj.2015.22

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Касарес, Н., Pequignot, M.O., Tesniere, A., Ghiringhelli, F., Roux, S., Chaput, N., et al. (2005). Каспазозависимая иммуногенность доксорубицин-индуцированной гибели опухолевых клеток. J. Exp. Med. 202, 1691–1701. DOI: 10.1084 / jem.20050915

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чанг, К. Л., Сюй, Ю. Т., Ву, К. К., Лай, Ю. З., Ван, К., Ян, Ю. К., и др. (2013). Плотная химиотерапия улучшает механизмы противоопухолевого иммунного ответа. Cancer Res. 73, 119–127.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2225

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chao, M. P., Jaiswal, S., Weissman-Tsukamoto, R., Alizadeh, A. A., Gentles, A. J., Volkmer, J., et al. (2010). Кальретикулин является доминирующим профагоцитарным сигналом при множественном раке человека и уравновешивается CD47. Sci. Пер. Med. 2: 63ra94. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3001375

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чиу, Х.W., Tseng, Y.C., Hsu, Y.H., Lin, Y.F., Foo, N.P., Guo, H.R. и др. (2015). Триоксид мышьяка вызывает запрограммированную гибель клеток за счет стимуляции стресса ER и ингибирования убиквитин-протеасомной системы в клетках саркомы человека. Cancer Lett. 356, 762–772. DOI: 10.1016 / j.canlet.2014.10.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Костела-Руис, В. Дж., Ильескас-Монтес, Р., Павон-Мартинес, Р., Руис, К., и Мельгисо-Родригес, Л. (2018).Роль тучных клеток в аутоиммунитете. Life Sci. 209, 52–56. DOI: 10.1016 / j.lfs.2018.07.051

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Diez-Martinez, R., Garcia-Fernandez, E., Manzano, M., Martinez, A., Domenech, M., Vallet-Regi, M., et al. (2016). Наночастицы, содержащие ауранофин, как новый терапевтический инструмент для борьбы со стрептококковыми инфекциями. Sci. Реп. 6: 19525. DOI: 10.1038 / srep19525

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эли, Б.Т., Печеный Ю., Уддин Ф., Контель М. (2018). Гетерометаллический комплекс рутений-золото проявляет антипролиферативные, антимиграционные и антиангиогенные свойства и ингибирует метастазирование и протеазы, связанные с ангиогенезом, при раке почек. J. Biol. Неорг. Chem. 23, 399–411. DOI: 10.1007 / s00775-018-1546-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Энглингер, Б., Пиркер, К., Хеффетер, П., Теренци, А., Коволь, К. Р., Кепплер, Б. К. и др. (2019).Металлические препараты и противораковый иммунный ответ. Chem. Ред. 119, 1519–1624. DOI: 10.1021 / acs.chemrev.8b00396

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фан, Р., Биан, М., Ху, Л., и Лю, В. (2019). Новый комплекс NHC родия (I) ингибирует TrxR: in vitro, цитотоксичность и in vivo, подавление гепатоцеллюлярной карциномы. евро. J. Med. Chem. 183: 111721. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2019.111721

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фискус, В., Саба, Н., Шен, М., Гиас, М., Лю, Дж., Гупта, С. Д., и др. (2014). Ауранофин вызывает смертельный стресс окислительного и эндоплазматического ретикулума и оказывает мощное доклиническое действие против хронического лимфолейкоза. Cancer Res. 74, 2520–2532. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2033

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Флоке, Л.С., Трондл, Р., Якупек, М.А., и Кепплер, Б.К. (2016). Молекулярный механизм действия NKP-1339 — клинически исследованного препарата на основе рутения — включает эффекты, связанные с ER- и ROS в клеточных линиях карциномы толстой кишки. Инвест. Новые лекарства 34, 261–268. DOI: 10.1007 / s10637-016-0337-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Галли, С. Дж., Калесников, Дж., Грибалдестон, М. А., Пилипонский, А. М., Уильямс, К. М., и Цай, М. (2005). Тучные клетки как «настраиваемые» эффекторные и иммунорегуляторные клетки: последние достижения. Annu. Rev. Immunol. 23, 749–786. DOI: 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гамейро, С.Р., Кабальеро, Дж. А., и Ходж, Дж. У. (2012). Определение молекулярной сигнатуры модуляции фенотипа опухоли легкого, опосредованной химиотерапией, и повышенной чувствительности к уничтожению Т-клеток. Биодезия рака. Радиофарм. 27, 23–35. DOI: 10.1089 / cbr.2012.1203

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарг, А. Д., Галлуцци, Л., Апето, Л., Баерт, Т., Бирге, Р. Б., Браво-Сан-Педро, Дж. М., и др. (2015). Молекулярная и трансляционная классификации DAMP в иммуногенной гибели клеток. Фронт. Иммунол. 6: 588. DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00588

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Griem, P., and Gleichmann, E. (1996). [Золотой противоревматический препарат: желаемые и неблагоприятные эффекты Au (I) и Au (III) [исправлено] на иммунную систему]. Z Rheumatol. 55, 348–358.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Грим П., Такахаши К., Кальбахер Х. и Глейхманн Э. (1995). Антиревматический препарат динатрия ауротиомалат ингибирует распознавание CD4 + Т-клетками пептидов, содержащих два или более остатка цистеина. J. Immunol. 155, 1575–1587.

    Google Scholar

    Гроссман, С.А., Эллсворт, С., Кэмпиан, Дж., Уайлд, А. Т., Херман, Дж. М., Лахеру, Д. и др. (2015). Выживаемость пациентов с тяжелой лимфопенией после лучевой и химиотерапии вновь диагностированных солидных опухолей. J. Natl. Компр. Cancer Netw. 13, 1225–1231. DOI: 10.6004 / jnccn.2015.0151

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, С., Ким, К., Ким, Х., Квон, Дж., Ли, Ю. Х., Ли, К. К. и др. (2008a). Ауранофин подавляет гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, экспрессию циклооксигеназы и выработку PGE2 в макрофагах. Arch. Pharm. Res. 31, 67–74. DOI: 10.1007 / s12272-008-1122-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, С., Ким, К., Сонг, Ю., Ким, Х., Квон, Дж., Ли, Ю. Х. и др. (2008b). Ауранофин, иммунодепрессивный препарат, ингибирует пути презентации антигена в дендритных клетках MHC класса I и MHC класса II. Arch. Pharm. Res. 31, 370–376. DOI: 10.1007 / s12272-001-1166-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хансен, Р. М., Чука, М. Э., Маккарти, Д. Дж., И Сарьян, Л. А. (1985). Апластическая анемия, индуцированная золотом. Полный ответ на кортикостероиды, плазмаферез и инфузию N-ацетилцистеина. J. Rheumatol. 12, 794–797.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Харбут, М. Б., Вилчезе, К., Луо, X., Хенслер, М.E., Guo, H., Yang, B., et al. (2015). Ауранофин оказывает бактерицидное действие широкого спектра, воздействуя на тиоловый окислительно-восстановительный гомеостаз. Proc. Natl. Акад. Sci. США 112, 4453–4458. DOI: 10.1073 / pnas.1504022112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаваринасаб, С., Йоханссон, У., Поллард, К. М., и Халтман, П. (2007). Золото вызывает у мышей генетически обусловленные аутоиммунные и иммуностимулирующие реакции. Clin. Exp. Иммунол. 150, 179–188.DOI: 10.1111 / j.1365-2249.2007.03469.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаяма, К., Судзуки, Ю., Иноуэ, Т., Очиай, Т., Теруи, Т., и Ра, К. (2011). Золото активирует тучные клетки через приток кальция через несколько чувствительных к h3O2 путей, включая кальциевые каналы L-типа. Свободный радикал. Биол. Med. 50, 1417–1428. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.02.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хирохата, С.(1996). Ингибирование активации В-клеток человека соединениями золота. Clin. Иммунол. Immunopathol. 81, 175–181. DOI: 10.1006 / Clin.1996.0174

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hou, G. X., Liu, P. P., Zhang, S., Yang, M., Liao, J., Yang, J., et al. (2018). Устранение боковой популяции стволовых раковых клеток с помощью ауранофина путем модуляции АФК и гликолиза. Cell Death Dis. 9:89. DOI: 10.1038 / s41419-017-0159-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуанг, К.Б., Ван, Ф. Ю., Тан, X. М., Фэн, Х. У., Чен, З. Ф., Лю, Ю. К. и др. (2018). Металлоорганические комплексы золота (III), подобные тетрагидроизохинолину, вызывают ER-стресс-опосредованный апоптоз и про-смерть аутофагии в раковых клетках A549. J Med. Chem. 61, 3478–3490. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.7b01694

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Херст, Н. П., Белл, А. Л., и Нуки, Г. (1986). Исследования влияния терапии D-пеницилламином и ауротиомалатом натрия на продукцию супероксид-аниона моноцитами у пациентов с ревматоидным артритом: доказательства in vivo стимуляции моноцитов. Ann. Реум. Дис. 45, 37–43. DOI: 10.1136 / ard.45.1.37

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джаянти, Э., Калаиселви, С., Падма, В. В., Бхуванеш, Н. С., Дхармарадж, Н. (2016). Растворитель способствует образованию комплексов гидразона рутения (III) и рутения (II) в одном сосуде с потенциальной цитотоксичностью in vitro и повышенным высвобождением ЛДГ, NO и АФК. Dalton Trans. 45, 1693–1707. DOI: 10.1039 / C5DT03849A

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чон, К.И., Бьюн, М.С., и Цзюэ, Д.М. (2003). Соединение золота ауранофин ингибирует киназу IkappaB (IKK), модифицируя Cys-179 субъединицы IKKbeta. Exp. Мол. Med. 35, 61–66. DOI: 10.1038 / emm.2003.9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чон, К. И., Чон, Дж. Й., и Цзюэ, Д. М. (2000). Соединения металлов, реагирующие с тиолами, ингибируют активацию NF-каппа B, блокируя I каппа B киназу. J. Immunol. 164, 5981–5989. DOI: 10.4049 / jimmunol.164.11.5981

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Юнгвирт, U., Xanthos, D. N., Gojo, J., Bytzek, A. K., Korner, W., Heffeter, P., et al. (2012). Противораковая активность метилзамещенных аналогов оксалиплатина. Мол. Pharmacol. 81, 719–728. DOI: 10.1124 / моль.111.077321

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Камимура, К., Мацумото, Ю., Чжоу, К., Морияма, М., и Сайджо, Ю. (2016). Миелосупрессия химиотерапией у пациентов с ожирением и гинекологическим раком. Химиотерапия рака. Pharmacol. 78, 633–641.DOI: 10.1007 / s00280-016-3119-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Kermarrec, N., Dubay, C., De Gouyon, B., Blanpied, C., Gauguier, D., Gillespie, K., et al. (1996). Концентрация IgE в сыворотке и другие иммунные проявления лечения солями золота связаны с участками MHC и IL4 у крыс. Genomics 31, 111–114. DOI: 10.1006 / geno.1996.0016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Дж.Л., Ли, Д. Х., На, Ю. Дж., Ким, Б. Р., Чон, Ю. А., Ли, С. И. и др. (2016). Апоптоз, индуцированный хелаторами железа, через путь стресса ER в раковых клетках желудка. Tumor Biol. 37, 9709–9719. DOI: 10.1007 / s13277-016-4878-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Н. Х., Ли, М. Ю., Пак, С. Дж., Чой, Дж. С., О, М. К., и Ким, И. С. (2007). Ауранофин блокирует передачу сигналов интерлейкина-6, ингибируя фосфорилирование JAK1 и STAT3. Иммунология 122, 607–614.DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2007.02679.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Н. Х., Парк, Х. Дж., О, М. К., и Ким, И. С. (2013). Антипролиферативный эффект соединения золота (I) ауранофина за счет ингибирования активности STAT3 и теломеразы в клетках рака молочной железы человека MDA-MB 231. BMB Rep. 46, 59–64. DOI: 10.5483 / BMBRep.2013.46.1.123

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Крикавова Р., Хосек Дж., Ванко, Дж., Хутира, Дж., Дворжак, З., и Травничек, З. (2014). Комплексы золота (I) -трифенилфосфина с лигандами, производными от гипоксантина: оценка противоопухолевой и противовоспалительной активности in vitro. PLoS ONE 9: e107373. DOI: 10.1371 / journal.pone.0107373

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кремер Г., Галлуцци Л., Кепп О. и Зитвогель Л. (2013). Иммуногенная смерть клеток в терапии рака. Annu. Rev. Immunol. 31, 51–72.DOI: 10.1146 / аннурев-иммунол-032712-100008

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, С. Дж., Янг, Б. К., Ли, С. В., Янг, Ю. И., Сух, С. И., Пак, Ю. М. и др. (2006). Фактор-1, регулирующий интерферон, является предпосылкой конститутивной экспрессии и индуцированной IFN-гамма активации B7-h2 (CD274). FEBS Lett. 580, 755–762. DOI: 10.1016 / j.febslet.2005.12.093

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мадейра, J.М., Гибсон, Д. Л., Кин, В. Ф., и Клегерис, А. (2012). Биологическая активность ауранофина: значение для нового лечения болезней. Инфламмофармакология 20, 297–306. DOI: 10.1007 / s10787-012-0149-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Marmol, I., Virumbrales-Munoz, M., Quero, J., Sanchez-de-Diego, C., Fernandez, L., Ochoa, I., et al. (2017). Комплекс алкинил-золота (I) запускает некроптоз за счет образования АФК в клетках колоректальной карциномы. J. Inorg. Biochem. 176, 123–133. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2017.08.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Martinez-Balibrea, E., Martinez-Cardus, A., Gines, A., Ruiz de Porras, V., Moutinho, C., Layos, L., et al. (2015). Молекулярные механизмы резистентности к оксалиплатину, связанные с опухолями. Мол. Cancer Ther. 14, 1767–1776. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0636

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Марцано, К., Гандин В., Фолда А., Скутари Г., Биндоли А. и Ригобелло М. П. (2007). Ингибирование тиоредоксинредуктазы ауранофином вызывает апоптоз устойчивых к цисплатину клеток рака яичников человека. Свободный радикал. Биол. Med. 42, 872–881. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2006.12.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мессори, Л., Маркон, Г., Инноченти, А., Галлори, Э., Франки, М., и Ориоли, П. (2005). Молекулярное распознавание комплексов металлов ДНК: сравнительное исследование взаимодействия родительских комплексов [PtCl (TERPY)] Cl и [AuCl (TERPY)] Cl2 с двухцепочечной ДНК. Биоинорг. Chem. Прил. 3, 239–253. DOI: 10.1155 / BCA.2005.239

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мюнст, С., Лаубли, Х., Сойсал, С. Д., Циппелиус, А., Цанков, А., Хеллер, С. (2016). Иммунная система и стратегии уклонения от рака: терапевтические концепции. J. Intern. Med. 279, 541–562. DOI: 10.1111 / joim.12470

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мюррей, П. Дж., Аллен, Дж. Э., Бисвас, С. К., Фишер, Э. А., Гилрой, Д. У., Гёрдт, С. и др. (2014). Активация и поляризация макрофагов: номенклатура и экспериментальные рекомендации. Иммунитет 41, 14–20. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.06.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Накая А., Сагава М., Муто А., Учида Х., Икеда Ю. и Кизаки М. (2011). Соединение золота ауранофин индуцирует апоптоз клеток множественной миеломы человека посредством подавления STAT3 и ингибирования активности NF-kappaB. Leukemia Res. 35, 243–249. DOI: 10.1016 / j.leukres.2010.05.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нардон, К., Петтенуццо, Н., Фрегона, Д. (2016). Золотые комплексы для терапевтических целей: обновленный патентный обзор (2010-2015). Curr. Med. Chem. 23, 3374–3403. DOI: 10.2174 / 0929867323666160504103843

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нийкура, К., Мацунага, Т., Судзуки, Т., Кобаяси, С., Ямагути, Х., Орба, Ю. и др. (2013). Золотые наночастицы как платформа вакцины: влияние размера и формы на иммунологические ответы in vitro и in vivo . АСУ Нано 7, 3926–3938. DOI: 10.1021 / nn3057005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Оцукаса, С., Окабе, С., Ямасита, Х., Иваи, Т., и Сугихара, К. (2003). Повышенная экспрессия CEA и MHC класса I в клеточных линиях колоректального рака, подвергшихся воздействию химиотерапевтических препаратов. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 129, 719–726. DOI: 10.1007 / s00432-003-0492-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ооммен, Д., Яннакис, Д., и Джа, А. Н. (2016). Дефицит BRCA1 увеличивает чувствительность клеток рака яичников к ауранофину. Mutat. Res. 784–785, 8–15. DOI: 10.1016 / j.mrfmmm.2015.11.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Орловский П., Томашевска Э., Раношек-Соливода К., Гниадек, М., Лабедз, О., Малевски, Т. и др. (2018). Модифицированные дубильной кислотой наночастицы серебра и золота как новые стимуляторы активации дендритных клеток. Фронт. Иммунол. 9: 1115. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.01115

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ортего, Л., Кардосо, Ф., Мартинс, С., Филлат, М. Ф., Лагуна, А., Мейрелеш, М. и др. (2014). Сильное ингибирование тиоредоксинредуктазы высокоцитотоксическими комплексами золота (I). Исследования связывания ДНК. J. Inorg. Biochem. 130, 32–37. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2013.09.019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Оун, Р., Мусса, Ю. Э., и Уит, Н. Дж. (2018). Побочные эффекты химиотерапевтических препаратов на основе платины: обзор для химиков. Dalton Trans. 47, 6645–6653. DOI: 10.1039 / C8DT00838H

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паренте, Дж. Э., Уолш, М. П., Жирар, П. Р., Куо, Дж. Ф., Нг, Д. С. и Вонг, К.(1989). Влияние координационных комплексов золота на функцию нейтрофилов опосредуется ингибированием протеинкиназы C. Mol. Pharmacol. 35, 26–33.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Патель, М. Н., Бхатт, Б. С., и Дози, П. А. (2013). Синтез и оценка комплексов золота (III) как эффективных связывающих ДНК и цитотоксических агентов. Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 110, 20–27. DOI: 10.1016 / j.saa.2013.03.037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Педерсен, Б.К. и Абом Б. (1986). Характеристика эффекта in vitro триэтилфосфина золота (ауранофина) на активность NK-клеток человека. Clin. Exp. Ревматол. 4, 249–253.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Pedoeem, A., Azoulay-Alfaguter, I., Strazza, M., Silverman, G.J., и Mor, A. (2014). Путь запрограммированной смерти-1 при раке и аутоиммунитете. Clin. Иммунол. 153, 145–152. DOI: 10.1016 / j.clim.2014.04.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рахмавати, Д., Альсалем, И. В., Бонткес, Х. Дж., Верстеге, М. И., Гиббс, С., фон Бломберг, Б. М. и др. (2015b). Врожденная стимулирующая способность высокомолекулярных переходных металлов Au (золото) и Hg (ртуть). Toxicol. In Vitro 29, 363–369. DOI: 10.1016 / j.tiv.2014.10.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рахмавати, Д., Бускермолен, Дж. К., Шепер, Р. Дж., Гиббс, С., фон Бломберг, Б. М., и ван Хогстратен, И. М. (2015a). Стоматологическая металлическая врожденная реактивность в кератиноцитах. Toxicol In Vitro 30, 325–330. DOI: 10.1016 / j.tiv.2015.10.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рэкхэм, О., Николс, С. Дж., Лидман, П. Дж., Бернерс-Прайс, С. Дж., И Филиповска, А. (2007). Фосфиновый комплекс золота (I) избирательно индуцирует апоптоз в клетках рака молочной железы: значение для противораковой терапии, направленной на митохондрии. Biochem. Pharmacol. 74, 992–1002. DOI: 10.1016 / j.bcp.2007.07.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Радисавлевич, С., Bratsos, I., Scheurer, A., Korzekwa, J., Masnikosa, R., Tot, A., et al. (2018). Новые комплексы золотых клещей: синтез, характеристика, исследования связывания ДНК и цитотоксичность. Дальтон Транс . 47, 13696–13712. DOI: 10.1039 / C8DT02903B

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ранинга П. В., Ли А. К., Синха Д., Ши Ю. Ю., Миттал Д., Махале А. и др. (2020). Терапевтическое сотрудничество между ауранофином, ингибитором тиоредоксинредуктазы и антителом против PD-L1 для лечения тройного отрицательного рака груди. Внутр. J. Cancer 146, 123–136. DOI: 10.1002 / ijc.32410

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ригобелло М. П., Скутари Г., Босколо Р. и Биндоли А. (2002). Индукция перехода митохондриальной проницаемости ауранофином, производным золота (I) -фосфина. руб. J. Pharmacol. 136, 1162–1168. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0704823

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рассел, А.С., Дэвис, П.и Миллер К. (1982). Влияние нового противоревматического препарата, триэтилфосфина золота (ауранофина), на цитотоксичность in vitro лимфоцитов и моноцитов. J. Rheumatol. 9, 30–35.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Сандерс, К. М., Карлсон, П. Л. и Литтман, Б. Х. (1987). Эффекты тиомалата натрия натрия на стимуляцию интерфероном синтеза C2 и экспрессии HLA-DR моноцитами человека. Arthritis Rheum. 30, 1032–1039. DOI: 10.1002 / арт.1780300910

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Савиньяк, М., Баду, А., Дельмас, К., Субра, Дж. Ф., Де Крамер, С., Полет, П. и др. (2001). Золото является поликлональным активатором Т-клеток у крыс BN и LEW, но способствует экспрессии IL-4 только у предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям крыс BN. евро. J. Immunol. 31, 2266–2276. DOI: 10.1002 / 1521-4141 (200108) 31: 8 & lt

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Симидзу, Т., Абу Лила, А.S., Nishio, M., Doi, Y., Ando, ​​H., Ukawa, M., et al. (2017). Модуляция противоопухолевого иммунитета способствует повышению терапевтической эффективности липосомального оксалиплатина на мышиной модели. Cancer Sci. 108, 1864–1869. DOI: 10.1111 / cas.13305

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стерн, И., Ватаха, Дж. К., Льюис, Дж. Б., Мессер, Р. Л., Локвуд, П. Э. и Ценг, В. Ю. (2005). Антиревматические соединения золота как сублетальные модуляторы моноцитарной секреции цитокинов, индуцированной ЛПС. Toxicol. In Vitro 19, 365–371. DOI: 10.1016 / j.tiv.2004.11.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стояновска В., Маккуэйд Р., Рыбалка Э. и Нургали К. (2017). Нейротоксичность, связанная с противораковыми средствами на основе платины: каковы последствия переносчиков меди? Curr. Med. Chem. 24, 1520–1536. DOI: 10.2174 / 0929867324666170112095428

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стояновская, В., Саккал, С., Нургали, К. (2015). Химиотерапия на основе платины: иммуномодуляция желудочно-кишечного тракта и токсичность для кишечной нервной системы. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 308, G223 – G232. DOI: 10.1152 / ajpgi.00212.2014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сан, Ф., Цуй, Л., Ли, Т., Чен, С., Сун, Дж., И Ли, Д. (2019). Оксалиплатин индуцирует гибель иммуногенных клеток и увеличивает терапевтическую эффективность ингибитора контрольных точек на модели мышиной карциномы легкого. J. Recept. Сигнал Transduct. Res. 39, 208–214. DOI: 10.1080 / 10799893.2019.1655050

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сунтаралингам, К., Джонстон, Т. К., Бруно, П. М., Лин, В., Хеманн, М. Т., и Липпард, С. Дж. (2013). Бидентатные лиганды на нитридокомплексах осмия (VI) контролируют внутриклеточное нацеливание и пути гибели клеток. J. Am. Chem. Soc. 135, 14060–14063. DOI: 10.1021 / ja4075375

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Suzuki, Ю., Иноуэ, Т., и Ра, К. (2011). Металлы, вызывающие аутоиммунитет (Hg, Au и Ag), модулируют передачу сигналов, функцию и выживаемость тучных клеток. Curr. Pharm. Des. 17, 3805–3814. DOI: 10.2174/138161211798357917

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Такахаши, К., Грием, П., Гебель, К., Гонсалес, Дж., И Глейхманн, Э. (1994). Золотая противоревматический препарат, монета с двумя лицами: AU (I) и AU (III). Желаемое и нежелательное воздействие на иммунную систему. Met.Основы наркотиков 1, 483–496. DOI: 10.1155 / MBD.1994.483

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Теренци А., Пиркер К., Кепплер Б. К. и Бергер В. (2016). Противораковые металлические препараты и иммуногенная гибель клеток. J. Inorg. Biochem. 165, 71–79. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2016.06.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Tesniere, A., Schlemmer, F., Boige, V., Kepp, O., Martins, I., Ghiringhelli, F., и другие. (2010). Иммуногенная гибель клеток рака толстой кишки, обработанных оксалиплатином. Онкоген 29, 482–491. DOI: 10.1038 / onc.2009.356

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Thangamani, S., Maland, M., Mohammad, H., Pascuzzi, P.E., Avramova, L., Koehler, C.M, et al. (2017). Переназначенный подход позволяет идентифицировать ауранофин с широким спектром противогрибковой активности, нацеленный на путь Mia40-Erv1. Фронт. Cell Infect Microbiol. 7: 4. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тонрот Т. и Скрифварс Б. (1974). Золотая нефропатия — прототип мембранозного гломерулонефрита. г. J. Pathol. 75, 573–590.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Уолц, Д. Т., и Грисволд, Д. Э. (1978). Иммунофармакология тиомалата натрия и золота и ауранофина (SK&F D-39162): влияние на клеточный иммунитет. Воспаление 3, 117–128.DOI: 10.1007 / BF00

    3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, К., Янзен, Н., Рамачандран, К., и Джирик, Ф. (1997). Механизм ингибирования протеин-тирозинфосфатаз динатрий ауротиомалатом. Biochem. Pharmacol. 54, 703–711. DOI: 10.1016 / S0006-2952 (97) 00217-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вонг, Д. Ю., Онг, В. В., и Анг, В. Х. (2015). Индукция иммуногенной гибели клеток химиотерапевтическими комплексами платины. Angew Chem. Int. Эд. Англ. 54, 6483–6487. DOI: 10.1002 / anie.201500934

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ямамото Ю. и Гейнор Р. Б. (2001). Терапевтический потенциал ингибирования пути NF-kappaB при лечении воспаления и рака. J. Clin. Вкладывать деньги. 107, 135–142. DOI: 10.1172 / JCI11914

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ян А. и Дэвис П. (1990). Подавление костного мозга, индуцированное золотом: обзор 10 случаев. J. Rheumatol. 17, 47–51.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Янг, Дж. П., Мерин, Дж. П., Накано, Т., Като, Т., Китаде, Ю. и Окамото, Т. (1995). Ингибирование ДНК-связывающей активности NF-каппа B соединениями золота in vitro . FEBS Lett. 361, 89–96. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (95) 00157-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, К., Ван, Ю., Ян, К., Гао, Ю., Дуань, X., Фу, К., и др.(2017). Наночастицы оксида меди запускают апоптоз, вызванный стрессом ER, регулируя движение меди и преодолевая резистентность к терапии сунитинибом при раке почек. Биоматериалы 146, 72–85. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2017.09.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Юн, Х. С., Ли, Дж. Й., Сайто, С. И., Мияке, К., и Хван, Д. Х. (2006). Ауранофин, как противоревматическое соединение золота, подавляет LPS-индуцированную гомодимеризацию TLR4. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 350, 866–871. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2006.09.097

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Зелигс, К. П., Нойман, М. К., и Аннунциата, К. М. (2016). Молекулярные пути: баланс между раком и иммунной системой ставит под сомнение терапевтическую специфичность нацеливания на передачу сигналов ядерного фактора-каппаВ для лечения рака. Clin. Cancer Res. 22, 4302–4308. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1374

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zetterstrom, C.K., Jiang, W., Wahamaa, H., Ostberg, T., Aveberger, A.C., Schierbeck, H., et al. (2008). Важнейшее достижение: ингибирование ядерной транслокации HMGB1 как механизма противоревматического действия тиомалата золота-натрия. J. Leukocyte Biol. 83, 31–38. DOI: 10.1189 / jlb.0507323

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан К., Мадделейн М. Л., Вай-Инь Сун Р., Горницка Х., Кувилье О. и Хеммерт К. (2018b). Фармакомодуляция комплексов золото-NHC для противоопухолевых применений — является ли липофильность ключевым моментом? евро.J. Med. Chem. 157, 320–332. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2018.07.070

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, J., Dang, F., Ren, J., and Wei, W. (2018a). Биохимические аспекты регуляции PD-L1 в иммунотерапии рака. Trends Biochem. Sci. 43, 1014–1032. DOI: 10.1016 / j.tibs.2018.09.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжоу, Дж., Ван, Г., Чен, Ю., Ван, Х., Хуа, Ю., и Цай, З. (2019).Иммуногенная клеточная смерть в терапии рака: существующие и появляющиеся индукторы. J. Cell Mol. Med. 23, 4854–4865. DOI: 10.1111 / jcmm.14356

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Доктор Вэй-Фэн Сюэ — Школа биологических наук

    На этой странице

    Около

     

    Каковы механизмы, управляющие образованием структур амилоидных белков, связанных с такими заболеваниями человека, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет 2 типа, прионные болезни и системный амилоидоз? Почему некоторые амилоиды связаны с разрушительными заболеваниями, в то время как другие переносятся клетками или даже выполняют функции, важные для жизни? Эти вопросы, имеющие фундаментальное биологическое значение, находятся в центре внимания лаборатории Сюэ.
    Д-р Вэй-Фэн Сюэ поступил в школу биологических наук в 2011 году. Он получил степень доктора философии в области физической химии по исследованиям белок-белковых, белок-лигандных и аллостерических взаимодействий в группе профессора Сары Линсе в Лундском университете в Швеции в 2006 году. затем стал докторантом в лаборатории профессора Шины Рэдфорд FRS в Центре структурной молекулярной биологии Астбери при Университете Лидса по исследовательским темам, касающимся механизма и биологического воздействия сборки амилоида.Его исследовательские интересы включают сборку супрамолекулярных белков, укладку и неправильную укладку белков, амилоид и прионы, а также визуализацию АСМ.
    Доктор Вэй-Фэн Сюэ является членом Kent Fungal Group и Центра промышленной биотехнологии

    ORCID: orcid.org/0000-0002-6504-0404

    Научные интересы

     

    Амилоидные структуры состоят из высокоупорядоченных форм белка, собранных из целых или частей нормальных растворимых белков или пептидов с различными аминокислотными последовательностями.Разрушительные заболевания человека, связанные с амилоидом, такие как болезнь Альцгеймера, Крейтцфельдта-Якоба (прионная болезнь БКЯ), болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, сахарный диабет II типа и системный амилоидоз, связаны с тем, как амилоидные структуры собираются и откладываются в мозг или другие части человеческого тела. Но далеко не все амилоидные сборки связаны с заболеванием, поскольку некоторые амилоидные фибриллы также были признаны классом функциональных белковых сборок, которые могут играть ряд важных ролей у бактерий, дрожжей и людей.Подкласс амилоида может распространяться между организмами, образуя маленькие семена при разрыве более крупных фибрилл. Они называются прионами, и они существуют у людей, где вызывают прионные заболевания, такие как CJD. В дрожжах прионы придают дрожжевым клеткам особые клеточные свойства, которые передаются из поколения в поколение в виде эпигенетического или «белкового гена». Амилоидные фибриллы определяются их перекрестно-бета-структурой ядра, где непрерывные бета-слои проходят через ядро ​​амилоидных фибрилл перпендикулярно оси фибрилл.
    Мои исследования сосредоточены на выяснении фундаментальных механизмов, которые управляют образованием и молекулярным жизненным циклом агрегатов амилоидного белка. Долгосрочные исследования в моей лаборатории заключаются в том, чтобы полностью понять сборку белковых фибрилл, а также то, как различные механизмы, участвующие в сборке амилоида, связаны со связанными с заболеванием свойствами и полезными биологическими функциями амилоида.

    Обучение

     

    Программный директор по биохимии
    Первый год

    • BI321 / BI3210: Биологическая химия A (координатор модуля)
    • BI322 / BI3220: Биологическая химия B (организатор модуля)

    Второй год


    0: метаболизм

  • Болезнь
  • BI532: Навыки для ученых-биологов 2
  • Третий год

    • BI600: Биологический проект
    • BI629: Белки: структура и функции

    MSc

    • Биотехнологии и биоинженеры
      Магистратура по исследовательским проектам

    Надзор

     

    В настоящее время мы ищем энтузиастов и мотивированных аспирантов (магистров и докторов наук), а также докторантов, намеревающихся получить собственные стипендии, чтобы присоединиться к нашей лаборатории.Если вы заинтересованы в исследованиях в моей лаборатории, пожалуйста, обращайтесь: [email protected] потенциальные названия и описания проектов перечислены ниже,
    Обратите внимание, что все проекты будут нести дополнительные расходы на исследования в размере 1500 фунтов стерлингов.

    Интегративная атомно-силовая микроскопия для структурного анализа биомолекул
    Прошло более 30 лет с тех пор, как Герд Бинниг и Генрих Рорер разделили половину Нобелевской премии по физике (предшественник АСМ) с Эрнстом Руской за изобретение электронная микроскопия в 1986 г.С тех пор криоэлектронная микроскопия (Cryo-EM) произвела революцию в исследованиях структурной биологии биомолекул (Нобелевская премия по химии в 2017 году). Этот проект объединит методы AFM и Cryo-EM и разработает новые интегрированные методологии, которые позволят визуализировать отдельные молекулы. Этот проект будет включать вычислительный анализ крио-электромагнитных карт с использованием современных методов анализа АСМ, разработанных в лаборатории Сюэ. Ключевой областью исследования будет сравнение АСМ-изображений рекомбинантного белка SARS-CoV 2 Spike, собранных в лаборатории Сюэ, со структурной информацией, доступной в базах данных, в попытке внести свой вклад в текущие исследования в школе по пандемии COVID-19.Этот проект можно реализовать в режиме удаленной работы.

    Структурная биология амилоидных агрегатов
    Ряд заболеваний человека, например болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), диабет 2 типа и трансмиссивные губчатые эмцефалопатии (TSE), связаны с аномальным складыванием и сборкой белков. Конечным результатом этого неправильного свертывания является образование больших отложений нерастворимого белка и небольших токсичных и, возможно, передаваемых белковых частиц в состоянии, называемом амилоидом.Амилоидные заболевания вызывают растущее медицинское и социальное значение, например, более полумиллиона человек страдают от БА только в Великобритании, а БП поражает около 1% населения старше 60 лет. Цель этого проекта - выявить и понять структурную организацию и структурный полиморфизм амилоидных агрегатов с помощью методов наномасштабной визуализации, включая атомно-силовую микроскопию (АСМ) и электронную микроскопию (ЭМ).

    Подход синтетической биологии к самоорганизующимся волокнистым биоматериалам
    Целью этого проекта является разработка и производство функциональных амилоидных фибрилл, демонстрирующих определенную структурную организацию или набор ферментов или мотивов связывания малых молекул / металлов, а также оценка структура и эти фибриллы с использованием передового анализа изображений AFM, а также разработанная функция этих фибрилл in vitro или in vivo в клетках.

    Вычислительная структурная биология амилоидных ансамблей, связанных с нитчатыми заболеваниями
    Целью этого проекта является определение и понимание структурной организации амилоидных агрегатов с использованием методов наномасштабной визуализации. В этом вычислительном проекте данные изображения АСМ будут анализироваться с использованием современных методов трехмерной реконструкции, разработанных в лаборатории Сюэ для характеристики и сравнения молекулярных структур, участвующих в формировании, росте и делении амилоидных агрегатов, выращенных из связанных с заболеванием амилоидогенных белков.Также будут возможности изучить аспекты компьютерного кодирования и разработки алгоритмов анализа данных. Этот проект можно реализовать в режиме удаленной работы.

    Профессиональный

    • Член редакционной коллегии: Scientific Reports
    • Член редакционной коллегии: Frontiers in Molecular Biosciences

    Wei HE, Ph.D. — Трек владения

    Моя группа стремится преодолеть текущие проблемы в открытии инновационных лекарств, сосредоточив наши усилия на следующих двух темах: (1) Органическая реакция, катализируемая металлическими нанокомпозитами.Мы используем металлические нанокатализаторы для удовлетворения важных синтетических потребностей в тонкой химии и фармацевтике. Основываясь на их контролируемом производстве, мы обнаружили высокоэффективные и селективные органические превращения, эффективно контролируя активность металлических нанокатализаторов. Наши усилия также включают синтетическую методологию кремнийсодержащих соединений и их приложения в химической биологии; (2) Открытие лекарств на основе фрагментов. Мы используем скрининг фрагментов и разработку лекарств на основе структуры для открытия селективного модулятора новых белковых мишеней с низкой лекарственной способностью (например,грамм. бромодоменовые белки, деубиквитиназы), что позволяет проводить соответствующие химико-биологические исследования и исследования ранних лекарств.


    Научный вклад

    «Стратегия замены кремния» предполагает замену атома углерода атомом кремния в данной молекуле лекарства. Такая стратегия была задумана как разумный и привлекательный способ изобретать новые лекарства. Однако развитие такой стратегии застопорилось в основном из-за отсутствия эффективного метода синтеза. Мы разработали серию новых реакций, которые обеспечивают более легкий и универсальный доступ к кремнийсодержащим соединениям, включая хиральные силиконы.Мы также продемонстрировали, что такую ​​стратегию можно использовать для открытия исследуемых молекул лекарств. В нашем подходе мы используем ряд междисциплинарных методов, включая наноматериалы, органическую и медицинскую химию, а также обнаружение фрагментов свинца. Наши исследования значительно расширили возможности использования новых инструментов в открытии лекарств.


    Избранные достижения

    1. (Нано) металлический катализ. Мы воспользовались преимуществами четко определенных металлических наночастиц и изучили их взаимосвязь структура-активность (SAR) в ряде реакций.Мы использовали полученный SAR для руководства рациональным дизайном катализа металлических наночастиц для целевых реакций. В соответствии с этим мы разработали оптимальные катализаторы для реакций селективного гидрирования (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8975; ACS Catalysis, 2013, 3, 608; Chem. Comm. 2013, 49, 6843), аэробных реакции окисления (ACS Catalysis, 2013, 3, 478; ACS Catalysis, 2013, 3, 1681), реакции активации Si-H (Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 6918; Nano Research 2015, 8, 1365 ), а также реакции активации связи Si-C (Angew.Chem. Int. Эд. 2014, 53, 5667; Synlett 2015, 26, 1145; Энгью. Chem. Int. Эд. 2016, в печати; Chem. Commun. 2015, 51, 17410).

    2. Синтез кремнийсодержащих соединений. Мы разработали эффективный синтез α-силиламинов и β-силиламинов (Asian. J. Org. Chem. 2014, 3, 851; Chem. Comm. 2016, 52, 7862 — 7865). Мы также разработали синтез α- и β-силиловых аминокислот и получили первые кремнийсодержащие белки.
    3. Мы открыли новый низкомолекулярный ингибитор KQ72, который может точно лечить подтип немелкоклеточного рака легкого (патент Китая: 201510925699.7). Мы впервые продемонстрировали преимущества соединения «замена кремния» в доклинических исследованиях.

    1.Liu, C .; Zhang, Q .; Li, H .; Guo, S .; Xiao, B .; Deng, W .; Liu, L .; * He, W. Катализируемое Cu / Fe межмолекулярное окислительное аминирование первичных бензильных С-Н-связей. Chem. Евро. J. 2016 , DOI: chem.201600107. (ГОРЯЧАЯ бумага)
    2. Zhang, Q.-W .; Ан, К .; Liu, L.-C .; Guo, S .; Jiang, C .; Guo, H .; * He, W. Силациклобутан: новый реагент силилирования C-H. Angew. Chem. DOI 10.1002 / anie.201602376
    3. Чжао, Ц .; Лю, L-C .; Wang, J .; Jiang, C .; Zhang, Q.-W .; * He, W . Катализируемое Rh (I) внедрение алленов в связи C − C бензоциклобутенолов. Орг. Lett. 2016 , 18 , 328-331.
    4.Guo, H .; Чен, X .; Zhao, C .; * He, W . Поперечная связь типа Сузуки между арилгалогенидами и силилборанами для синтеза арилсиланов. Chem.Commun. 2015 , 51 , 17410 — 17412.
    5.Ji, Y .; Wu, Y .; Zhao, G .; Wang, D .; Liu, L .; He, W. ; * Ли, Ядун. Пористые биметаллические нанокатализаторы Pt-Fe для высокоэффективного гидрирования ацетона. Nano Research 2015 . 8 , 2706-2713.
    6. Чжан, Q .; Ан, К .; * He, W. Катализируемое Rh энантиоселективное внутримолекулярное силилирование C-H для синтеза плоских хиральных металлоценовых силолов. Энгью. Chem. Int. Эд. , 2015 , 54 , 6918-6921.
    7.Guo, H .; Xiuling Y ;, Zhi, Y .; Лиз.; Wu, C .; Zhao, C .; Wang, J .; Yu, Z .; * Ding, Y .; * He, W .; Li. Y. Наноструктурирование золотых проводов для высокопрочных нанокатализаторов для избирательного восстановления нитросоединений и азидов органосиланами. Nano Research 2015, 8 , 1365-1372 (Заглавная статья)
    8.Xiao, B .; Niu, Z .; Wang, Y .; Цзя, В.; Shang, J .; Zhang, L .; Wang, D .; Fu, Y .; Zeng, J .; He, W. ; Wu, K .; Li, J .; Yang, J .; * Liu, L .; * Li, Y. Влияние плоскости нанокристаллов меди на стереоселективность каталитического деоксигенирования ароматических эпоксидов. J. Am. Chem. Soc. 2015 , 137 , 3791-3794.
    9. Zhang, Q .; Ан, К .; * He, W . Каталитический синтез π-конъюгированного силола посредством активации связи Si-C (sp3). Synlett , 2015 , 26 , 1145-1152.
    10.Dang, S .; Wu, S .; Wang, J .; Li, H .; Хуанг, М .; He, W. ; Li, Y .; Wong, C. C. L .; * Shi, Y. Расщепление белка-предшественника амилоида архейным гомологом пресенилина PSH. PNAS 2015 , 112 , 3344-3349.
    11.Zhao, C .; Jiang, C .; Wang, J .; Wu, C .; Zhang, Q .; * He, W . Энантиоселективный синтез α-силиламинов посредством переноса нуклеофильного кремния на имин, катализируемого медью-N-гетероциклическим карбеном. Азиатский.J. Org. Chem. 2014 , 3 , 851-855. (Заглавная история)
    12.Zhang, Z .; Chen, Y .; Он, С .; Zhang, J .; Сюй, X .; Ян, Й .; Nosheen, F .; Салим, Ф .; He, W. ; * Wang, X. Иерархические полые нанокубы, собранные на основе Zn / Ni-MOF-2, для многокомпонентных каталитических реакций. Энгью. Chem. Int. Эд. , 2014 , 53 , 12517-12521.
    13. Zhang, Q .; Ан, К .; * He, W. Rh Катализированная тандемная циклизация / реакция активации Si-C для синтеза силолов. Энгью. Chem. Int. Эд. 2014 , 53 , 5667-5671.
    14.Zhang, Z .; Chen, Y .; Сюй, X .; Zhang, J .; Xiang, G .; He, W. ; * Wang, X. Полые наноклетки с четко определенным металлоорганическим каркасом. Энгью. Chem. Int. Эд. , 2014 , 53 , 429-433.
    15.Li, L .; Niu, Z .; Cai, S .; Zhi, Y .; Li, H .; Rong, H .; Liu, L .; Liu, L .; * He, W .; * Li, Y. Биметаллический нанокатализатор PdAg для селективного восстановительного аминирования нитроаренов. Chem. Comm. 2013 , 49 , 6843.
    16. Zhang, Q .; Cai, S .; Li, L .; Chen, Y .; Rong, H .; Niu, Z .; Liu, J .; * He, W .; * Li, Y. Прямой синтез виниловых эфиров из бензиловых спиртов с помощью тандемного аэробного окисления, катализируемого наночастицами серебра. ACS Catalysis , 2013 , 3 , 1681-1684.
    17.Liu, J .; * Liu, C .; * He, W. Флуорофоры и их применение в качестве молекулярных зондов в живых клетках. Current Organic Chemistry 2013 , 17, 564-579.
    18.Huang, W .; Choi, W .; Chen, Y .; Zhang, Q .; Deng, H .; He, W. ; * Shi, Y. Предполагаемая роль глутамина в росте раковых клеток через устойчивость к кислотам. Cell Research 2013 , 23 , 724-727.
    19.Cai, S .; Duan, H .; Rong, H .; Wang, D .; Li, L .; * He, W .; * Li, Y. Высокоактивный и селективный катализ биметаллического Rh 3 Ni 1 Наночастицы в гидрировании нитроаренов ACS Catalysis, 2013 , 3 , 608-612.
    20.Cai, S .; Rong, H .; Yu, X .; Лю, X .; Wang, D .; * He, W .; * Li, Y. Активация кислорода при комнатной температуре монодисперсными металлическими наночастицами: окислительное дегидрирование анилинов для синтеза азобензола. ACS Catalysis, 2013 , 3 , 478-486.
    21.Wu, Y .; Cai, S .; Wang, D .; * He, W .; * Li, Y. Синтезы водорастворимых октаэдрических, усеченных октаэдрических и кубических нанокристаллов Pt-Ni и исследование их структуры и активности в модельных реакциях гидрирования. J. Am. Chem. Soc. 2012 . 134 , 8975-8981.
    22. Niu, Z .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *