Разное

Тамоксифен до и после: Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Содержание

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Soltamox

Торговые наименования: Канада

APO-Tamox; Nolvadex D; TEVA-Tamoxifen

Предупреждение

  • Данный препарат может повышать риск развития очень тяжелых, иногда смертельно опасных побочных эффектов, таких как инсульт, тромбы, рак эндометрия или рак матки.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

  • Применяется для лечения рака молочной железы.
  • Препарат применяется для уменьшения вероятности возникновения рака молочной железы у женщин с повышенным риском развития данного заболевания. Он может уменьшать вероятность возникновения рака в другой молочной железе после развития рака в одной молочной железе.
  • Данный лекарственный препарат можно применять и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

  • Если у Вас аллергия на тамоксифен или какой-либо иной компонент данного препарата.
  • Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
  • При кровяных тромбах или кровяных тромбах в прошлом.
  • Если вы получаете лечение каким-либо из следующих препаратов: анастрозол, летрозол или варфарин.
  • Если Вы принимаете какой-либо из этих лекарственных препаратов: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин или зверобой.
  • Если Вы кормите ребенка грудью. Не кормите грудью во время лечения данным лекарственным препаратом или в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

  • Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
  • Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
  • Этот лекарственный препарат может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов. Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам и сотрудникам лабораторий о том, что Вы принимаете этот препарат.
  • Во время лечения этим препаратом регистрировались случаи уменьшения численности клеток крови. Выраженное снижение численности клеток крови может приводить к кровотечениям, инфекциям или анемии. Немедленно обратитесь к врачу при появлении симптомов инфекции, таких как высокая температура, озноб или боль в горле; любом необъяснимом образовании кровоподтеков или кровотечении; либо при сильной усталости или слабости.
  • Немедленно свяжитесь с врачом, если у Вас наблюдаются признаки тромбоза, такие как боль или чувство стеснения в груди; кашель с кровью; одышка; отек, ощущение тепла, онемение, изменение цвета или боль в ноге или руке; затрудненные речь или глотание.
  • Данный лекарственный препарат может повышать риск развития катаракт или необходимость проведения хирургической операции по удалению катаракты. Проконсультируйтесь с врачом.
  • Вы нуждаетесь в проведении регулярных обследований молочных желез. Ваш врач скажет Вам, с какой частотой нужно проходить это обследование. Также необходимо проводить самообследование молочных желез в соответствии с указаниями Вашего врача. Проконсультируйтесь со своим врачом.
  • Принимающие этот лекарственный препарат женщины определенно нуждаются в проведении регулярных гинекологических обследований. Ваш врач скажет Вам, с какой частотой нужно проходить это обследование. Проконсультируйтесь со своим врачом.
  • Во время применения данного препарата диагностировались другие злокачественные новообразования. Неизвестно, возникали ли другие злокачественные новообразования под влиянием данного препарата. Если у вас возникнут какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с врачом.
  • Данный препарат может препятствовать наступлению менструации в течение некоторого времени. Это не является методом контрацепции.
  • Возможно неблагоприятное воздействие данного препарата на плод. Перед началом приема данного препарата вы пройдете тест на беременность, чтобы подтвердить, что вы НЕ беременны.
  • Применяйте негормональные противозачаточные средства, например презервативы. Соблюдайте это правило на протяжении всего периода приема данного препарата и в течение 2 месяцев после его отмены.
  • Если Вы забеременеете в период приема данного лекарственного препарата или в течение 2 месяцев после приема последней дозы, немедленно свяжитесь с врачом.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

  • Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
  • Симптомы повышения уровня кальция, такие как слабость, спутанность сознания, усталость, головная боль, тошнота, рвота, запор или боль в костях.
  • Признаки инфекции мочевыводящих путей, в т. ч. кровь в моче, чувство жжения или болевые ощущения при мочеиспускании, частые или немедленные позывы к мочеиспусканию, жар, боль в нижней части живота или в области таза.
  • Слабость на 1 стороне тела, затрудненная речь или мышление, проблемы с сохранением равновесия, обвисание одной стороны лица или нечеткость зрения.
  • Изменение зрения.
  • Уплотнение в молочной железе или повышенная чувствительность груди.
  • Депрессия.
  • Отек рук или ног.
  • Любое изменение на коже.
  • Сильная головная боль.
  • Необычные ощущения жжения, онемения или покалывания.
  • Лечение данным препаратом в редких случаях сопровождалось нарушениями со стороны печени. В их числе несколько случаев рака печени. Иногда эти нарушения со стороны печени приводили к смерти. При появлении симптомов нарушений со стороны печени, таких как потемнение мочи, повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота или боли в животе, посветление кала, рвота, пожелтение кожи или глаз, немедленно обратитесь к своему врачу.
  • Если Вы являетесь женщиной, немедленно обратитесь к своему врачу, если у Вас имеется боль при мочеиспускании, боль или ощущение давления в области таза, а также изменения месячных (менструаций), такие как отсутствие месячных, вагинальное кровотечение, которое не является обычным, или выделения из влагалища.
  • У некоторых мужчин при приеме этого препарата отмечались сексуальные нарушения. К ним относилось снижение интереса к сексу и отсутствие эрекции. Если при приеме этого лекарственного препарата у Вас возникли сексуальные нарушения, немедленно обратитесь к своему врачу.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

  • Приливы.
  • Тошнота или рвота.
  • Увеличение или потеря веса.
  • Чувство головокружения, усталости или слабости.
  • Боли в спине, костях, суставах или мышцах.
  • Диарея или запор.
  • Нарушения сна.
  • Тревожность.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda.gov/medwatch.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

Все формы выпуска:

  • Принимайте этот препарат вместе с пищей или независимо от приема пищи.
  • Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.
  • Если вы способны забеременеть, начните применение этого препарата во время менструации (месячных). В случае сомнений относительно времени начала лечения проконсультируйтесь с врачом.

Таблетки:

  • Следует проглотить целиком, запивая некоторым количеством воды или другого напитка.

Жидкость:

  • Используйте только мерную емкость, которая входит в комплект с жидким препаратом.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

  • Примите пропущенную дозу как только сможете.
  • Если пришло время принять следующую дозу, не принимайте пропущенную дозу и затем вернитесь к обычному графику приема препарата.
  • Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.
  • Если Вы пропустили прием препарата и не уверены в том, что нужно делать, свяжитесь с лечащим врачом.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

Таблетки:

  • Хранить при комнатной температуре в сухом месте. Не хранить в ванной.

Жидкость:

  • Храните при комнатной температуре. Не помещайте в холодильник или морозильник.
  • Хранить в сухом месте. Не хранить в ванной.
  • Храните в первичном контейнере.
  • Крышка должна быть плотно закрыта.
  • Выбросьте все неиспользованные порции препарата через 90 дней после вскрытия упаковки.

Все формы выпуска:

  • Не подвергайте воздействию тепла и света.
  • Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
  • Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общие сведения о лекарственных препаратах

  • Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
  • Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • К препарату прилагается отдельная инструкция для пациентов. Внимательно прочитайте эту информацию. Перечитывайте ее каждый раз при пополнении запаса препарата. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом. Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2021. Все права защищены.

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

— Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому ингредиенту препарата,


— Тромбофлебит,


— Беременность и кормление грудью,


— С осторожностью применять при лечении больных с патологией почек, сахарным диабетом, офтальмологическими заболеваниями, тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе, гиперли- пидемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, гиперкалыдиемией.

При лечении тамоксифеном наиболее часто встречаются побочные реакции, связанные с его антиэстрогенным действием, проявляющиеся в виде приступообразных ощущений жара (прили¬вов), влагалищных кровотечений или выделений, зуда в области гениталий, алопеции, болей в об¬ласти очага поражения и в костях.


Редко наблюдаются следующие побочные реакции: задержка жидкости, головная боль, голово-кружение, боли в животе, тошнота, рвота, потеря аппетита, запоры, утомление, депрессия, спутан-ность сознания, повышение температуры тела, кожная сыпь, нарушение зрения, включая измене¬ния роговицы, катаракту и ретинопатию.


В начале лечения возможно местное обострение болезни — увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и приле¬гающих областей — которое обычно проходит в течение 2-х недель. Может возрасти вероятность возникновения тромбофлебитов и тромбоэмболий.


Иногда могут наблюдаться транзиторная лейкемия и тромбоцитопения, а также увеличение уровня печеночных ферментов, очень редко сопровождающееся более тяжелыми нарушениями функции печени, таких как стеатоз печени, холестаз и гепатит.


У некоторых пациентов с метастазами в кости в начале лечения наблюдалась гиперкальциемия.


Тамоксифен вызывает аменорею или нерегулярность наступления менструаций у пациенток в предклимактерическом периоде. Наблюдалось обратимое возникновение кистозной опухоли яич-ников.


При длительном лечении тамоксифеном отмечалось учащение случаев изменения эндометрия, включающих гиперплазию, полипы, внутриматочную фиброму и в единичных случаях — рак эн-дометрия.

Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

Новости онкологии

16.01.2018

Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич

Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,

председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),

профессор, доктор медицинских наук,

Москва

Адъювантная гормональная терапия существенно изменила прогноз больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. При назначении тамоксифена отмечается снижение на 50% частоты рецидива на фоне приема препарата и на 30% в следующие 5 лет после прекращения его приема. Это сопровождается снижением смертности на 30% в течение 15 лет с начала приема тамоксифена. Ингибиторы ароматазы в течение 5 лет обладают еще большим эффектом в сравнении с тамоксифеном, уменьшая риск прогрессирования на 30% за период приема и на 15% риск смерти в первые 10 лет. Однако накопленный опыт показывает, что после прекращения 5-летнего приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных сохраняется риск отсроченного прогрессирования. Это послужило основанием для проведения исследований по увеличению сроков адъювантной гормонотерапии.

Увеличение продолжительности приема тамоксифена было изучено в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях (таблица 1). В исследовании NSABP-14 увеличение продолжительности приема до 10 лет не привело к улучшению отдаленных результатов. В это исследование включались больные с N0, а значит с низким риском прогрессирования, что не позволило выявить потенциально возможную пользу длительного приема тамоксифена. В исследовании ATLAS увеличение продолжительности приема тамоксифена с 5 до 10 лет привело к достоверному снижению риска прогрессирования и смерти. При этом польза от длительного приема тамоксифена становится достоверной отсроченно, только после прекращения 10-летнего приема препарата. Причиной улучшения результатов лечения является уменьшение частоты локальных рецидивов заболевания, возникновения контрлатерального рака молочной железы (профилактический эффект) и незначительное снижение частоты отдаленных метастазов. В обоих исследованиях отмечено снижение частоты и выраженности ишемической болезни сердца, отсутствие увеличения частоты инсультов и тромбоэмболий и увеличение в 2 раза (с 2-3% до 4-5%) частоты возникновения рака эндометрия.

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований
по сравнению продленной и стандартной адъювантной гормонотерапии.








Исследование Число
больных
Лечение Срок наблюдения
после рандомизации
БРВ
NSABP B-14 [1] 1172 Тамоксифен 5 лет
Плацебо 5 лет
7 лет 78%
82%
91%
94%
ATLAS [2] 6846 Тамоксифен 5 лет
Плацебо 5 лет
10 лет 78,6%*
74,9%
87,8%*
85%
MA.17 [3] 1918 Летрозол 5 лет
Плацебо 5 лет
5 лет 95%*
91%
93%
94%
NSABP B-42 [4] 3966 Летрозол 5 лет
Плацебо 5 лет
7 лет 84,7%
81,3%
Н.Д.
IDEAL [5] 1824 Летрозол 5 лет
Летрозол 2,5 года
6,6 года 82%
85,4%
Н.Д.
ABCSG-16 [6] 3482 Анастрозол 5 лет
Анастрозол 2 года
5 лет 78%
78%
Н.Д.

* – статистически достоверная разница;

Н.Д. – нет данных.

Ингибиторы ароматазы продемонстрировали большую эффективность в сравнении с тамоксифеном при проведении адъювантной гормонотерапии больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. В связи с этим стало актуальным изучить клиническую эффективность увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы по сравнению со стандартным 5-летним приемом. В таблице 1 приведены результаты исследования по изучению продленной терапии ингибиторами ароматазы. Следует отметить, что только одно исследование MA.17 опубликовано в полном виде, для всех остальных исследований известна только безрецидивная выживаемость и токсичность терапии. В исследовании MA.17 прием летрозола в течение 5 лет после окончания 5-летней терапии тамоксифеном (79% больных) или ингибиторами ароматазы (21%) привел к достоверному снижению безрецидивной выживаемости, не оказав влияния на общую. Отмечено, что основной причиной снижения безрецидивной выживаемости стало уменьшение частоты контрлатерального рака. В исследования NSABP B-42 10-летний прием летрозола не повлиял на частоту прогрессирования заболевания по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена или ингибиторов ароматазы. Анализ токсичности демонстрирует увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и костных переломов на фоне длительного приема препаратов. Риск развития переломов повышается после 7 лет приема ингибиторов ароматазы.

Два исследования посвящены определению оптимальной продолжительности проведения адъювантной гормонотерапии. Дополнительные 5 лет приема были выбраны эмпирически, и остается актуальным сокращение сроков проведения адъювантной терапии для удобства пациентов и уменьшения риска развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL сравнивается дополнительное назначение летрозола в течение 2,5 и 5 лет после ранее проведенной стандартной 5-летней адъювантной терапии. При медиане наблюдения 6,6 года после рандомизации не отмечено разницы в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Длительный прием летрозола сочетался со снижением частоты контрлатерального рака.

В исследовании ABCSG-16 больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и отсутствием амплификации HER2, получавшим адъювантную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет, назначали дополнительный прием анастрозола в течение 2 или 5 лет. В исследование были включены 3484 больные без признаков болезни на момент рандомизации после 5 лет адъювантной терапии. Стратификация проводилась в зависимости от проводимой гормонотерапии в первые 5 лет (тамоксифен или ингибиторы ароматазы). Предварительные результаты, доложенные на прошедшем симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (США) в декабре 2017 года, свидетельствуют, что частота развития прогрессирования заболевания была одинаковой в обеих группах, безрецидивная выживаемость составила 78% и не зависела от вида гормонотерапии в первые 5 лет. Не отмечено разницы в развитии контрлатерального рака молочной железы. В группе длительного приема анастрозола отмечается повышение частоты костных переломов после 3-го года приема. Авторы делают вывод, что увеличение продолжительности адъювантной терапии на 2 года (всего 7 лет) эффективно предотвращает прогрессирование рака молочной железы и предохраняет от развития побочных эффектов, обусловленных длительным приемом ингибиторов ароматазы. Добавление ингибиторов ароматазы в течение 5 лет не дает выигрыша в улучшении отдаленных результатов и сопровождается увеличением побочных эффектов.

Приведенные исследования показывают, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 7-10 лет может приводить к выигрышу в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с 5-летним их назначением. Очевидно, что выигрыш этот отмечается лишь у меньшинства пациенток, в то время как большинство напрасно получают потенциально токсичную терапию со снижением качества жизни. Поэтому важно при обсуждении увеличения продолжительности гормонотерапии оценивать риск дальнейшего прогрессирования после 5 лет адъювантной гормонотерапии у каждой конкретной больной. Этому было посвящено исследование Оксфордской группы EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) [7].

Были обобщены 88 исследований по 5-летнему назначению адъювантной гормонотерапии и оценен риск прогрессирования и смерти в течение 15 (5-20) лет после прекращения приема в зависимости от различных прогностических факторов.

Результаты наблюдения за больными в последующие 15 лет после 5-летнего прекращения гормонотерапии демонстрируют увеличение кумулятивного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Риск прогрессирования и последующей смерти от рака молочной железы напрямую связан с наличием метастазов и их числом в подмышечных лимфоузлах (см. таблицу 2). В первые 5 лет приема гормональных препаратов наблюдается существенное отставание риска смерти от частоты развития прогрессирования заболевания. Однако при наблюдении в течение 20 лет частота смерти от рака молочной железы догоняет частоту рецидивирования и составляет в зависимости от метастатического поражения подмышечных лимфоузлов 15%, 28% и 49%.

Таблица 2. Риск прогрессирования и смерти при проведении гормонотерапии в течение 5 лет.






  Частота рецидивов Частота смерти
5-летняя 20-летняя 5-летняя 20-летняя
N0 6% 22% 3% 15%
N1-3 10% 31% 5% 28%
N4-9 22% 52% 12% 49%

Авторы изучили, какие клинические факторы в наибольшей степени определяют риск прогрессирования после прекращения приема гормонов за период 5-20 лет. Оказалось, что, несмотря на то, что на период 5 лет все больные не имели признаков прогрессирования заболевания, размер первичной опухоли и состояние подмышечных лимфоузлов в момент постановки диагноза в наибольшей степени предсказывали риск прогрессирования в последующие после прекращения приема гормональных препаратов годы. Минимальный ежегодный риск прогрессирования менее 1% и кумулятивный в 13% на период 20 лет отмечается у больных с T1N0. С увеличением размера первичной опухоли и числа метастазов в подмышечные лимфоузлы растет как ежегодный, так и кумулятивный риск прогрессирования, достигая максимальных значений 2,8% и 41% при T2N4-9. У больных с T1N0 на частоту прогрессирования оказывала влияние степень дифференцировки, увеличивая его с 10% при высокой степени до 17% при низкой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что после прекращения приема гормональных препаратов в течение 5 лет в последующие годы происходит увеличение риска прогрессирования, степень которого зависит от размера первичной опухоли, наличия и числа метастазов в подмышечных лимфоузлах. Все это оправдывает и объясняет целесообразность увеличения продолжительности приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных с высоким риском прогрессирования. При обсуждении необходимости продолжения гормонотерапии после 5 лет приема исследование EBCTCG помогает оценить риск прогрессирования и принять правильное решение.

Можно ли с большей точностью определить популяцию больных, которым показано проведение продленной адъювантной гормонотерапии? Возможно, использование генетических тестов (например, Oncotype DX или MammaPrint) с лучшей точностью в сравнении со стадией болезни позволит выявить пациентов с высоким риском прогрессирования после 5 лет адъювантной терапии. Но пока отсутствуют результаты таких исследований, практический интерес представляет исследование по изучению циркулирующих опухолевых клеток у больных после 5 лет адъювантной гормонотерапии [8]. В исследование, которое было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2017 году, включались больные раком молочной железы II-III стадий с отсутствием экспрессии HER2, которым проводилась адъювантная химиотерапия с добавлением и без бевацизумаба (исследование E5103). Затем больным с наличием рецепторов стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. У 546 больных без признаков прогрессирования выполняли определение наличия циркулирующих опухолевых клеток в крови методом CELLSEARCH CTC assay в период 4,5-7 лет с момента постановки диагноза.

Оказалось, что циркулирующие опухолевые клетки определяются у 4,8% больных: у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов – 5,1%, при отрицательных рецепторах – 4,3%. При медиане наблюдения 1,6 года после выполнения теста наличие циркулирующих опухолевых клеток увеличивает риск прогрессирования в 20 раз у больных с положительными рецепторами и не влияет на частоту прогрессирования при отрицательных рецепторах. Было показано, что риск прогрессирования в ближайшие 2 года у больных с положительными рецепторами и наличием циркулирующих опухолевых клеток и без них составляет 35% и 2% соответственно. Авторы посчитали полученные результаты неожиданными. Первой неожиданностью было обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных без признаков болезни после 5 лет интенсивной адъювантной химиогормонотерапии. Второй неожиданностью была высокая предсказывающая способность прогрессирования заболевания в случае обнаружения циркулирующих опухолевых клеток только у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. И третья неожиданность – это быстрое прогрессирование болезни в этой группе больных после окончания адъювантной гормонотерапии.

Авторы делают вывод, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в момент окончания 5-летнего приема адъювантной гормонотерапии является четким биомаркером быстрого прогрессирования заболевания в ближайшие годы после ее окончания. Можно предположить, что определение опухолевой ДНК в плазме крови больных после 5-летнего приема гормональной адъювантной терапии также может служить индикатором присутствия микрометастазов и высокого риска прогрессирования. Возможно, именно эти больные выигрывают от увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии, а тест на определение циркулирующих опухолевых клеток или опухолевой ДНК будет обязательным для определения оптимальной продолжительности гормонотерапии. Можно думать, что в группе больных с высоким риском прогрессирования будут найдены более эффективные методы лечения в сравнении с увеличением только продолжительности приема гормональных препаратов. Добавление ингибиторов циклинзависимых киназ приведет не только к повышению эффективности адъювантной гормонотерапии, но и к возможному сокращению сроков ее проведения. Интересным представляется назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных с микрометастазами рака молочной железы после проведения начального этапа гормонотерапии.

Заключение

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

  1. Увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии обладает недостаточной эффективностью, улучшая показатели 10-летней безрецидивной выживаемости на 3-4%. Это обусловлено как резистентностью опухолевых клеток к проводимой более 5 лет гормонотерапии, так и отсутствием селекции больных, которые выигрывают в наибольшей степени от увеличения ее продолжительности.
  2. У больных с негативными факторами риска (в первую очередь по распространенности опухолевого процесса) можно рекомендовать следующие варианты продленной гормонотерапии:
    1. при первоначальном приеме тамоксифена 5 лет продление можно осуществить за счет дополнительного назначения тамоксифена еще на 5 лет или ингибиторов ароматазы на 2 года;
    2. при назначении ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии ее продолжительность должна составлять 5 лет. Проведенные исследования свидетельствуют о возможной пользе увеличения этого срока до 7 лет, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях;
    3. при первоначальном приеме тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы в течение еще 2-3-лет можно рекомендовать продление приема ингибиторов до суммарной продолжительности их приема в течение 5 лет.
  3. Актуальным является поиск биомаркеров, предсказывающих высокий риск прогрессирования после 5 лет гормонотерапии. Именно в популяции больных с высоким риском прогрессирования следует определить как оптимальную продолжительность адъювантной терапии, так и препараты для ее проведения.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия.

Литература:

  1. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than 5 years of tamoxifen for lymph node negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 684-690.
  2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen.receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-816.
  3. Goss P, Ingle J, Pritchard K, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 209-219.
  4. Mamounas P, Bandos H, Lembersky C, et al. A randomized, double blinded, placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with hormone-receptor breast cancer who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor: results from NRG Oncology/NSABP B-42. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-05.
  5. Blok E, Kroep J, Meershoek-Klein E, et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the IDEAL-trial (BOOG 2006-05). J. Natl. Cancer Inst. 2018; 110: djx134.
  6. Gnant M, Steger G, Greil R, et al. A prospective, randomized, multi-center, phase-III trial of additional 2 years of anastrozole versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy. Results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-01.
  7. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 1836-1846.
  8. Sparano J, O’Neill A, Alpaugh K, et al. Circulating tumor cells five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS6-03.

Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»


(25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)

Публикации


ASCO clinical practice guideline: updateon adjuvant Endocrine therapy for women with hormone receptor positivebreast cancer


Burstein H, Prestud A, Seidenfeld J.et al


Клинические рекомендацииамериканского общества клиническойонкологии: обновление по адъювантнойэндокринотерапии гормон-рецептор-положительногоРМЖ.

Резюме


Литературный обзорвключал несколько рандомизированныхисследований. Поиск производился посистеме MEDLINE, PREMEDLINE, Cochrane Collaboratory library,а так же включал ежегодные данные конференцииASCO и конференции Сан-Антонио (SABCS).Первичной целью было проанализироватьбезрецидивную выживаемость, общую выживаемость,и время до развития билатерального рака.Дополнительной целью было проследитькачество жизни и побочные эффекты эндокринотерапии.Панель экспертов рассмотрела 12 основныхклинических исследований и обновилаклинические рекомендации.


Адъювантное гормонотерапия,включающая ингибиторы ароматазы (ИА) в качестве первичной (начальной) эндокринотерапии,последовательной (с использованием тамоксифенаи последующим назначением ингибиторовароматазы до 5 лет), или пролонгированной(назначение ингибиторов ароматазы после5 лет приема тамоксифена) терапии снижаетриск рецидива по сравнению с гормонотерапиейтамоксифеном в течение 5 лет. Применение ингибиторов ароматазы в качестве монотерапии или последовательное назначение сначалатамоксифена, а затем ИА имеют сходныерезультаты. Тамоксифен и ИА отличалисьпо своим побочным эффектам, что позволяетих использовать при различных клиническихситуациях.


Комитет по обновлениюрекомендаций предлагает применение ИАпри адъювантном лечении (либо в качествемонотерапии, либо последовательно после тамоксифена) постменопаузальных больныхРМЖ с положительными гормональными рецепторами.Оптимальная продолжительность гормонотерапииостается неясной. Комитет по обновлениюпредлагает принимать решение о временивключения ИА и продолжительности их примененияс учетом побочных явлений и предпочтенийпациентов.

Вступление


Первые данные обадъювантной гормонотерапии ингибиторамиароматазы (ИА) у женщин с положительнымигормональными рецепторами были опубликованыASCO в 2002 году (Winer и соавт., 2002). Эти данныеобновлялись в 2003 и 2004 годах (Winer и соавт,2004). С того времени было опубликованыданные больших клинических исследованийадъювантной эндокринотерапии РМЖ. Былпроизведен систематических обзор этихработ и обновление рекомендаций.


Клинические рекомендацииASCO отражают согласованное мнениеэкспертов, основанное на клиническомопыте и доступных литературных данных,помогающее клиницистам принять верноерешении, а так же ставят цели для дальнейшихисследований. Из-за значительного потоканаучной информации в онкологии, новыеданные могут появиться достаточно быстропосле выхода в печать этих рекомендаций.Рекомендации отражают только направления,обозначенные в них и не применимы длявмешательств, заболеваний или стадийзаболеваний, которые не идентифицированы.Рекомендации не могут учитывать индивидуальныхособенностей пациентов и не могут включатьвсе существующие на данный момент методылечения или исключать какие-либо из них.Лечащий врач может сам определять тактикуведения пациента, основываясь на независимомопыте, информированности и предпочтенийпациента. Таким образом, приверженность к любым рекомендациям является добровольной,и определяется с учетом конкретных особенностейпациента по желанию лечащего врача. Рекомендации ASCO описывают использованиеразличных методов лечения в клиническойпрактике, и не могут быть применимы врамках клинических испытаний.

Методика обновлениярекомендаций.


Комитет по обновлениюрассмотрел оптимальную стратегию адъювантнойгормонотерапии, включая применение тамоксифена,ИА или последовательное их назначение,продолжительность терапии ИА, долгосрочныепобочные эффекты при лечении ИА, идентификациюсубпопуляций, для которых будет оптимальнееприменение ИА или тамоксифена, эффективностьИА среди пременопаузальных больных, атакже сходства и различия доступных нарынке ИА третьего поколения.


Для данного обновленияАSCO оценивала систематический обзор CancerCare Ontario (CCO), который включал литературуначиная с мая 2007 года (Eisen и соавт., 2008).Была использована информация базы данныхMedline, Premedline и Cochane Collaboration начиная с мая2007 по февраль 2009 года, а так же электронныебазы данных SABCS и ежегодные конференцииASCO с 2007 по 2009 годы.


Статьи, включенныев обзор ASCO, 2010 должны были удовлетворятьследующим критериям: 1) они касаются толькоадъювантной терапии РМЖ; 2) пациенты должныбыли быть рандомизированы по видам лечения;3) должны включать данные по общей выживаемости,безрецидивной выживаемости. Было определено3 принципиальных методики ( в зависимостиот времени назначения ИА): первичная терапияИА, последовательное назначение ИА (когдаИА назначались после 1-4 лет лечения тамоксифеном),а так же «продленная» схема, когда ИАназначались после 5-летнего адъювантноголечения тамоксифеном.


В центре систематическогообзора оказались 12 проспективных, рандомизированныхклинических исследований. Эти же 12исследований рассматривались в обзореССО, а так же в обзоре Национального институтаздоровья Великобритании (NIHR) (Hind и соавт.,2007).


В имеющийся литературебыло обнаружено несколько ограничений.Например время рандомизации (рис.1). Большинствоисследований по последовательному назначениюИА и все исследования по «пролонгированному»назначению рандомизировали пациентов,не имевших ранних рецидивов при терапиитамоксифеном, тем самым исключая пациентовс ранними рецидивами. По этой причине,популяция пациентов в группе последовательногои «пролонгированного» применения могут значительно отличаться от популяциив группе начального (первичного) примененияИА. Другое ограничение – это относительнокороткий период наблюдения, т.к. нередкимявляется рецидив заболевания спустядесятилетия. Наибольшая медиана наблюденияв этих исследованиях составляет чутьбольше 8 лет , а большинство исследованийимеют значительно меньший период наблюдения.В большинстве рассматриваемых клиническихисследований пока ограниченные временныепериоды наблюдений за пациентами дляоценки эффективности. Точно так же относительнонебольшое количество «событий» ограничиваетоценку исследований.


Число случившихся«событий» (рецидив заболевания, контралатеральныйРМЖ, летальный исход) незначительно также из-за обычно благоприятного прогнозазаболевания. Из-за особенностей сбораданных и большого количества исследуемыхгрупп, они получаются небольшими, чтозатрудняет оценку результатов. Небольшаячисленность групп затрудняет оценкукачества жизни. Наконец, сравнение клиническихиспытаний между собой ограничены из-затого, что в них оценка производилась поразным показателям.


Комитет по обновлениюрассмотрел систематические обзорыи выпустил новые рекомендации. Согласностандартной практике ASCO, рекомендациивышли в журнале Клинической онкологии(JCO) для общего обзора( Burstein и соавт., 2010).Содержание рекомендаций было утвержденоКомитетом по клиническим рекомендациямASCO и Советом Директоров перед публикацией.

Результаты


С момента последнегообновления рекомендаций ASCO было опубликовано442 статьи. Среди них, 49 сообщали о результатаходного из 12 основных исследований (Grantи соавт., 2009; Ingle и соавт., 2008; Jakesz и соавт,2008; Mouridsen и соавт., 2009,Viale и соавт., 2009) или были представлены систематическими обзорамиили мета-анализом этих исследований поадъювантной гормонотерапии (Aydiner и соавт.,2008). 13 статей с первоначальными даннымибыли пересмотрены для получения дополнительныхданных. Так же рассматривались 5 статей,доступных после завершения первоначальногоисследования (Bliss и соавт., 2009, Rea и соавт.,2009).

Клинические рекомендации


Какие режимы адъювантнойгормонотерапии должны рассматриватьсядля постменопаузальных больных РМЖ сположительными гормональными рецепторами?


Комитетом по обновлениюбыло рекомендовано использованиеИА для снижения риска редидива/прогрессированиязаболевания, как в качестве первичноголечения, так и при последовательном назначенииИА после 2 или 3х лет применения тамоксифена(оба варианта имеют сходные результаты).Продолжительность приема ингибиторовароматазы не должна превышать 5 лет.


При сравнении с монотерапиейтамоксифеном в течение 5 лет, применениеИА как в качестве начальной гормонотерапии,так и при последовательном назначениии «пролонгированном» применении увеличиваетбезрецидивную выживаемость и снижаетриск прогрессирования заболевания(включая отдаленное метастазирование,местно-регионарный рецидив, и билатеральныйметахронный рак (таблица 2 и 3, рис 1). Вабсолютных значениях при многолетнемнаблюдении отмечается умеренное (менее5%) снижение риска рецидива у получавшихИА (табл. 2). Общая выживаемость при лечениитамоксифеном и ИА сходна при их использованиив качестве первичной терапии или последовательномназначении (табл. 4). В 2 из 6 исследованиях,изучающих последовательные стратегии,была достигнута статистически достовернаяразница показетелей общей выживаемостив сравнении с монотерапией тамоксифеном,однако абсолютная разница в общей выживаемостиневелика (табл. 4).


Местный рецидив, билатеральныйметахронный рак и раннее отдаленное местастазированиеявляются важными событиями для пациентов.По этой причине, Комитет по обновлениюрекомендует использование ингибиторовароматазы (первично и последовательно),несмотря на то, что в небольшом количествеисследований были достигнути статистическидостоверные отличия показателей общейвыживаемости между видами адъювантнойэндокринотерапии


Последовательнаятерапия. Два исследования прямо сравнивалипервичную монотерапию с последовательнымлечением тамоксифеном и ИА. ИсследованиеBIG 1-98 сравнивало монотерапию тамоксифеноми ингибиторами ароматазы, а так же последовательноеназначение ИА и тамоксифена; тамоксифенаи ИА (Mouridsen и соавт., 2009). Исследование TEAMсравнивало последовательное лечениеИА и тамоксифеном с монотерапией ИА (Reaи соавт., 2009). Ни одно из исследований не показало статистически достоверной разницымежду группами исследования. Тем не менее,в исследовании BIG 1-98, каждый из режимов,который содержал ИА превосходил тамоксифенв отношении безрецидивной выживаемости(табл. 2). Эти данные подтверждают целесообразностьвключения ИА в схемы лечения , как в качествепервичной терапии, так и в качестве последовательногоприменения вслед за тамоксифеном.

Какова оптимальнаяпродолжительность адъювантной гормонотерапии?


Терапия ингибиторамиароматазы не должна превышать 5 лет, какв качестве первичной терапии, так и прииспользовании ИА в «пролонгированных»схемах адъювантной терапии. При последовательномназначении, с учетом данных клиническихисследований, рекомендуется , чтобы общаяпродолжительность гормонотерапии составляла5 лет. Для пациентов, начавших терапиюс ингибиторов ароматазы, но прервавшихих прием, рекомендовано решение вопросао гормонотерапии тамоксифеном до 5 летобщей продолжительности гормонотерапии.


Важно, что нетни одного завершенного клиническогоисследования, напрямую сравнивающегопоследовательное или «пролонгированное»адъювантное лечение против других режимов,или монотерапию против «пролонгированного»режима. Исследования имели различнуюпродолжительность гормонотерапии, различнуюпродолжительность приема ИА и тамоксифена.Неизвестно, являются ли эти отличия клиническизначимыми. Оптимальная продолжительностьлечения в «пролонгированном» режимедо сих пор не ясна. В 2х исследования рассматривается5-летнее назначение ИА после приема тамоксифенав течение 5 лет.


В клинических исследованиях,рассматривающих последовательноеназначение тамоксифена и ИА, гормонотерапияназначалась до 5 лет. Нет никаких данных,оправдывающих назначение ИА более 2-3лет после приема тамоксифена. Данныерандомизированных, контролируемых исследованийдемонстрируют, что женщины, получающиеингибиторы ароматазы в качестве начальнойгормонотерапии, должны принимать их какминимум 5 лет, в случает последовательногоприема тамоксифена и ингибиторов ароматазыобщая продолжительность гормонотерапиине должна быть менее 5 лет. Женщины, получающие«пролонгированную» гормонотерапию в адъювантном режиме должны приниматьтамоксифен в течение 5 лет, с последующимприемом ИА в течение 3-5 лет.


Максимальная продолжительностьприменения ИА составляет 5 лет. В 2 исследованиях– МА 17R и NSABP B-42 сообщается о лучшихрезультатах при более длительном примененииИА, однако их результаты пока не опубликованы.


Если сначала назначаетсятамоксифен, то как долго его нужно приниматьперед назначением ИА?


С учетом данных клиническихисследований, тамоксифен должен назначатьсяна срок 2-3 года ( в случае последовательногоназначения), или на 5 лет (при «пролонгированных»схемах) с дальнейшим переходом на приемИА. В настоящее время не определена оптимальнаяпродолжительность ИА, после которой необходимопереходить на прием тамоксифена (припоследовательном назначении ИА и тамоксифена).С учетом клинических исследований, использующихэту стратегию, рекомендован 2-3 летнийприем ИА с дальнейшим переходом на тамоксифен.Так же возможен переход на прием тамоксифенапосле 5 лет применения ИА.


В большинстве исследованийпереход на прием ингибиторовароматазы происходил после 2-3х летнегоприменения тамоксифена. Некоторые исследованияпредлагают точную дату перехода, в другихисследованиях предполагается определенныйпромежуток времени, в который возможенпереход. В исследования по «пролонгированной»адъюватной терапии включались пациенты,которые принимали тамоксифен в среднем5 лет (рис 1). Среди клинических исследованийпо последовательному применению, тольков исследования BIG 1-98, TEAM и ABCSG-8 включалисьпациенты до начала адъювантной терапии.В других исследованиях по последовательномуприменению ИА и во всех исследованияхпо пролонгированному их применению включалисьпациенты, уже принимавшие тамоксифенв течение нескольких лет и не имевшиераннего прогрессирования/рецидива. Внастоящий момент недостаточно данныхдля решения вопроса о оптимальной продолжительностигормонотерапии тамоксифеном перед переходомна ингибиторы ароматазы.


Три исследования, изучавшихпролонгированную гормонотерапию, ингибиторамиароматазы в течение 3-5 лет после 5-летнегоприменения тамоксифена демонстрируютнекоторое снижение риска рецидива/прогрессирования(табл. 2) и билатерального метахронногорака (табл. 3), но не демонстрируют увеличениеобщей выживаемости (табл. 4). Пролонгированныережимы ингибиторами ароматазы рекомендуютсяпостменопаузальным больным, которыезакончили 5-летний прием тамоксифена.


Для пациентов, которыепринимают тамоксифен от 2 до 5 лет, неизвестнобудет ли более ранний или поздний переходна ингибиторы ароматазы более эффективнымв отношении безрецидивной выживаемости.С учетом недостатка прямых данных сравнения,рекомендован переход на ингибиторы ароматазыспустя 2-3 года приема тамоксифена. Этарекомендация основана на несколькихфактах. Во-первых, исследования ARNO95 иABCSG-8, которые предполагали переход наингибиторы ароматазы спустя 2-3 года приематамоксифена, демонстрируют преимущества в выживаемости больных, как и мета-анализдругих клинических исследований, использовавшихпоследовательные режимы (Kaufmann и соавт.,2007;Dowsett и соавт., 2010) (табл. 3). Во-вторых,каждая группа исследования BIG 1-98, включавшаяприем ИА, в которой происходил переходспустя 2 года, так же демонстрировалаувеличение безрецидивной выживаемостипо-сравнению с 5-летней монотерапией тамоксифеном(табл. 2). Включение ИА в схемы адъювантнойтерапии в течение первых 5 лет оправданои приводит к улучшению результатов лечения.


Существуют ли группыпациентов, которые более чувствительнык ингибиторам ароматазы или тамоксифену?


К настоящему временине существует никаких клинических исследований,подтверждающих однозначную эффективностьтой или иной стратегии адъювантной гормонотерапии(монотерапии ТАМ, ИА, или последовательногоих применения) у различных подгруппбольных или в зависимости от какого-либоспецифичного маркера. Среди мужчин, больныхРМЖ, тамоксифен остается стандартом адъювантнойгормонотерапии. У пациентов, получающихадъювантную гормонотерапию тамоксифеномне рекомендовано применение ингибиторовCYP2D6. Комитет по обновлению рекомендуетс осторожностью применять ингибиторыCYP2D6 (такие как бупропион, пароксетин илифлуоксетин, табл. 5) и тамоксифен, из-засуществующего лекарственного взаимодействия.


Гормонотерапия эффективнаялишь у пациентов с гормон-положительнымРМЖ, экспрессирующим рецепторы эстрогенови/или прогестерона. Размер опухоли, поражениелимфоузлов, степень злокачественности(G), количественные уровни экспрессиигормональных рецепторов, гиперэкспрессияHER2, маркеры пролиферации (Ki 67) и 21-геннаяшкала рецидива (Paiki и соавт., 2004) являютсяпрогностическими факторами для пациентов,получающих эндокринотерапию (Mauriac и соавт.,2007). Эти прогностические факторы позволяютопределить относительный риск рецидивав первые 5-10 лет после установления диагноза.


Основные клиническиеисследования по адъювантной гормонотерапииИА включали пациентов с гормон-положительнымиопухолями, в основном, вне зависимостиот их маркеров и стадии заболевания. Ретроспективный анализ подгрупп больныхв некоторых исследованиях выявляет различияв прогностических факторах среди пациентов,получающих тамоксифен или ингибиторыароматазы. В этих ретроспективных исследованиях,размер опухоли, статус лимфоузлов, возраст,количественные уровни экспрессии ER иPR, гиперэкспрессия HER2 (Rasmussen и соавт., 2008),степень дифференцировки, Ki67 (Viale и соавт.,2008) и 21-генная шкала рецидива являютсяпрогностическими факторами риска рецидиваРМЖ среди пациентов, получающих как тамоксифен,так и ИА.


Существует традиционноемнение , что снижение риска рецидива,достигнутое при адъювантном лечении,пропорционально изначальному риску,и максимально в группе РМЖ с высоким риском.Наоборот, среди женщин с низким риском, разница в результатах между группамиприменения ингибиторов ароматазы и тамоксифена,или первичного или последовательногоприменения ИА незначительна, если вообщеесть. Новые данные исследования BIG1-98, похоже, подтверждает это мнение. Однако,ретроспективный анализ подгрупп ограничиваетсяимеющимися неполными данными по некоторымпациентам, техническими особенностямив проведении коррелятивной оценки, многофакторногоанализа, недостатком проспективных данных.


На основании доказательств,полученных из рандомизированных клиническихисследований, комитет ASCO 2010 рекомендуетиспользование ингибиторов ароматазылибо после применения тамоксифена, илив качестве монотерапии вне зависимостиот клинической подгруппы или прогностическогомаркера.


Нет никаких доказательствэффективности применения ИА у мужчин.Тамоксифен остается «золотым» стандартом.


Генотип CYP2D6. Различияв метаболизме тамоксифена могут сказатьсяна уровнях сывороточного метаболитатамоксифена – эндоксифена, тем самымоказывая влияние на эффективность гормонотерапиитамоксифеном (Schroth и соавт., 2009). Факторами,влияющими на метаболизм тамоксифенаявляются использование препаратов, которыеконкурентно ингибируют изофермент CYP2D6(который метаболизирует тамоксифен вэндоксифен), и фармакогенетические характеристики(полиморфизм гена CYP2D6). В настоящий моментнеизвестно, влияет ли полиморфизм генадля фермента CYP2D6 на эффективность гормонотерапиитамоксифеном. Существующие данные непозволяют рекомендовать тестированиеCYP2D6 для выбора стратегии гормонотерапии.


Существует лекарственноевзаимодействие между тамоксифеноми другими препаратами, которые ингибируютфермент CYP2D6 (бупроприон, пароксетин илифлуоксетин, таблица 5). Данные, связывающиеэти взаимодействия с результатами лечениянедостаточны и неоднозначны. Пациенты,у которых невозможно избежать примененияингибиторов CYP2D6 не должны получать тамоксифениз-за возможного лекарственного взаимодействия.Наконец, если пациенты применяют тамоксифен,необходимо по-возможности отказатьсяот ингибиторов СYp2D6 в пользу других препаратов.


Какова токсичностьи риски адъювантной гормонотерапии?


Адъювантнаягормонотерапия у постменопаузальныхбольных должна назначаться с учетом профиляпобочных эффектов, предпочтений пациентов,и существующей сопуствующей патологии.Клиницисты должны обсуждать с пациентомпрофиль побочных явлений препаратовпри определении выбора гормонотерапии.Терапия должна быть изменена если побочныеэффекты непереносимы, или пациент категорическиотказывается от данного вида лечения.


Тамоксифен и ингибиторыароматазы обычно хорошо переносятся,но могут быть связаны со специфическойтоксичностью, включая влияние на костнуюткань, сердечно-сосудистую систему иорганы малого таза. Различный профильпобочных эффектов связан с различныммеханизмом действия. Тамоксифен – этоселективный модулятор рецепторов эстрогенов,который обладает смешанной про- и антиэстрогеннойактивностью, в то время, как ИА вызываютблизкую к полному подавлению эстрогенову постменопаузальных больных. Комитетпо обновлению не обнаружил никаких данных,свидетельствующих о лучшей переносимостиингибиторов ароматазы в сравнении с тамоксифеном.Обе группы препаратов имеют различныйпрофиль побочных эффектов, который позволяетих использование в различных клиническихситуациях.


Исследования врамках больших, рандомизированныхиспытаний показывают хорошую переносимостьи высокое качество жизни уженщин, получающих любую из возможныхсхем эндокринотерапии (Mamounas и соавт.,2008; Cella и соавт., 2006). Тяжесть наиболее частыхпобочных эффектов колеблется от незначительнойдо средней у большинства пациентов, серьезныепобочные эффекты редки. Побочные эффектыпри длительном приеме хорошо изученыи описаны в литературе. Отсроченные побочныеэффекты ИА так же хорошо описаны.


Тамоксифен и ИА имеютразличное влияние на сердечно-сосудистуюсистему. По некоторым данным, ингибиторыароматазы связаны с увеличением заболеваемостисо стороны сердечно-сосудистой системы(ишемической болезни сердца), однако этиданные недостаточны и разница невелика(Cuppone и соавт., 2008). По сравнению с тамоксифеномприем ингибиторов ароматазы связан сувеличением риска гиперхолестериемиии гипертензии. В то же время, недостаточноданных для исключения увеличения рискасердечно-сосудистых заболеваний, связанныхс приемом ингибиторов ароматазы. Приемтамоксифена связан с увеличением рискатромбоэмболических осложнений, а также имеется 1-2% риск тромбоза глубокихвен по сравнению с ИА. Данных, свидетельствующихоб увеличении количества острых сердечныхсобытий, как при приеме тамоксифена, таки ИА недостаточно. Для оценки отсроченнойкардиотоксичности ИА необходим болеедлительный период наблюдения.


ИА и тамоксифенимеют различное влияние на опорно-двигательныйаппарат. По сравнению с тамоксифеном,лечение ингибиторами ароматазы связанос развитием остеопороза (Eastell и соавт.,2008) и переломов. Частота остеопороза ипереломов костей скелета отличаетсяпримерно на 2-4% в клинических исследованиях,изучающих адъювантную гормонотерапиютамоксифеном и ИА (Forbes и соавт., 2007), и увеличиваетсяпри приеме ИА. Рандомизированные клиническиеисследования показывают, что бисфосфонатыспособны снизить токсические эффектыИА на костную ткань (Grant и соавт., 208; Bundredи соавт., 2008). Долгосрочное (более 5 лет)влияние ИА на риск остеопороза и переломовне охарактеризовано.


С учетом накопившихсяклинических данных становится ясным,что ИА могут вызывать синдромболей в мышцах и суставах. Этотсиндром характеризуется костнымии суставными симптомами, наиболеечасто описываемыми пациентами какболи в мышцах и суставах, обычносимметричных, и не связанных сдругими признаками ревматологическихнарушений (Burstein и соавт., 2007; Sestac и соавт.,2009). Распространенность этого синдромаостается неясной, однако он должен бытьдостаточно распространен; большинствопациентов имеют проявления от легкойдо средней степени тяжести. Прекращениеприема ИА приводит к исчезновению симптомомспустя 8-10 недель.


Тамоксифен и ИА имеютразличное влияние на органы малого таза,и у тамоксифена побочные явления встречаютсячаще. В общем, тамоксифен ассоциированс увеличением риска рака матки (примерноу 1% пациентов), другой патологии эндометрия(включая кровотечения, полипы и гиперплазию),и вагинальных нарушений. ИА реже вызываютприливы. Исследования АТАС и МА 17 сообщаюто более редкой сухости слизистой влагалищапри приеме тамоксифена. И наоборот, висследование IES сухость слизистой влагалищавстречалась с одинаковой частотой, ав исследовании АТАС, в группах последовательногоназначения ТАМ и ИА, и в группе ТАМ статистическидостоверно сухость слизистой встречаласьчаще , чем при монотерапии экземестаном.В отношении снижения либидо так же данныерасходятся: МА17 и IES сообщают о сходныхуровнях, в то время, как в АТАС при приемеИА снижение либидо встречалось чаще (Jonesи соавт., 2007,2008; Fallowfield и соавт., 2006).


Эффективны ли ИАу женщин, находящихся в пременопаузе?


Женщины, находящиесяв пре- или перименопаузе должны получатьлечение тамоксифеном.


Дополнительное обсуждение.Рекомендуется с осторожностьюотносится к определению менопаузальногостатуса у женщин, находящихся в пре-, пери-менопаузе на момент диагносцирования.Должны быть четкие доказательства менопаузальногостатуса. В исследования необходимо включатьлабораторные тесты. Аменоррея может бытьиндуцирована химиотерапией или приемомтамоксифена.


Ингибиторы ароматазыпоказаны только у женщин, находящихсяв постменопаузе, и противопоказаны принормальной работе яичников. Все пациенты,проходившие лечение по программе ABCSG-12(единственном исследовании, включавшемпременопаузальных больных) и находившиесяв пременопаузе получали лечение агонистамигонадотропин-релизинг гормона для достиженияменопаузы (Grant и соавт., 2009). Подходившиепациенты имели хороший прогноз и высокодифферецированный(low grade) рак молочной железы, не получалиадъювантной химиотерапии, и лишь 5% получалинеоадъювантную химиотерапию. ИсследованиеABCSG12 демонстрирует сходные результатыв отношении времени до рецидива, безрецидивнойи общей выживаемости между принимавшимитамоксифен и ингибиторы ароматазы у пременопаузальныхбольных с подавленной функцией яичников.В связи с тем, что нет различия между этимивидами лечения, Комитет настоятельнорекомендует использование тамоксифенав качестве основного средства адъювантнойгормонотерапии у пре- перименопаузальныхбольных, или больных с лекарственно-обусловленнойаменореей.


Некоторые женщины,находившиеся в перименопаузе на моментпостановки диагноза, в ходе лечения могутпереходить в постменопаузу. Для этихпациентов допустимо включение ИА в схемыадъювантной терапии. В то же время, преимуществаот применения ИА в данной группе женщиннедостаточно изучены (Goss и соавт., 2009).


Как тамоксифен, таки химиотерапия могут приводить к развитиюаменореи. Этот эффект может быть временнымили постоянным. Существует множествослучаев восстановления функции яичникову женщин с лекарственно-обусловленнойаменореей, что делает терапию ИА не тольконеэффективной, но и опасной. Отсутствиемесячных в течении года является клиническимпризнаком постменопаузы. Однако, этосправедливо только для женщин, у которыхаменорея не может быть индуцирована (фармакологически,хирургически), то есть не относится кпациентам с РМЖ.


В настоящее времяокончательное значение подавленияфункции яичников в добавлении ктерапии тамоксифеном остается неясной. Исследование SOFT сравнивает лечение тамоксифеном,с добавлением к тамоксифену подавленияфункции яичников, а так же лечение экземестаномплюс супрессия яичников. В настоящеевремя происходит набор пациентов. Результатыэтого исследования определят наилучшуютактику для пременопаузальных пациентов,а так же для пациентов с менопаузой, индуцированнойлечением.


Могут ли ингибиторыароматазы третьего поколения применятьсявзаимозаменяюще?


В условиях отсутствияданных прямого сравнения, Комитетпо обновлению ASCO-2010 интерпретирует имеющиесясведения в том смысле, что польза от примененияИА является своеобразным «классовымэффектом». На данный момент нет никакихданных о различиях в эффективности междуимеющимися в нашем распоряжении ингибиторамиароматазы третьего поколения. По мнениюКомитета (несмотря на отсутсвие прямыхдоказательства рандомизированных исследований),у постменопаузальных больных, резистентныхк одному из ИА, но нуждающихся в гормонотерапии,может быть рекомендовано лечение другимингибитором ароматазы или тамоксифеном.


Существующие клиническиеисследования не сравнивают эффективностьингибиторов ароматазы, а оценивают лишьпервичное, последовательное или пролонгированноелечение, включающее ИА. В то же время,к настоящему времени получены результатыэффективности всех стратегий адъювантноголечения для всех коммерчески-доступныхИА третьего поколения. Комитет интерпретировалэти данные и выявил качественные сходстваИА и тамоксифена по эффективности и переносимости.Отчеты по токсичности не выявляют клиническогопревосходства какого-либо одного ингибитораароматазы над другим в отношении приверженностипациента к лечению, конституциональныхи менопаузальных симптомов, целостностикостной ткани, сердечно-сосудистой патологиии качества жизни. Пациенты могут переноситьодин ИА, лучше другого, однако нет никакихпредсказывающих маркеров, определяющихлучшую переносимость. Два исследования(МА27 и FACE) проводят прямое сравнение ИАмежду собой, однако результаты этих исследованийеще не опубликованы.


Важным аспектомадъювантной эндокринотерапии являетсяхарактер общения с пациентом влияющимна решение о схеме адъювантной эндокринотерапиии выборе агентов. Как добиться чтобыпациенты принимали рекомендованные препараты,и как сделать так, чтобы их прием проходилв течение всего назначенного времени.


Пациенты должныбыть проинформированы о факторах рискарецидива, о развитии возможных отдаленныхмикрометастазах опухоли. Пациенты должныполучить информацию и о возможныхметодах предотвращения этих изменений(т.е. о потенциальной выгоде адъювантноголечения). Клиницисты могут оцениватьриск рецидива основываясь на таких хорошоизвестных факторах как стадия, HER2 статус,степень злокачественности. Появлениеметодик молекулярно-генетической оценки,таких как 21-генная шкала рецидива, также является дополнительным прогностическиминструментом у больных с рецептор-положительными(РЭ+) опухолями без метастазов в лимфатическихузлах (Harris и соавт., 2007; Haynes и соавт., 2008).Инструмент Adjuvant! Online так же является полезнойпрограммой для определения риска и выгоды от того или иного режима гормонотерапиив зависимости от клинико-патоморфологическихи биологических характеристик опухоли,сопутствующей патологии, возраста и видагормонотерапии (Ravdin и соавт., 2008).


Все же наблюдаетсяочень высокий уровень преждевременногоотказа от адъювантной гормонотерапии.Например среди женщин, которые началиприем тамоксифена, 30% прекращают приемпрепарата в течение 3 лет после началалечения. Исследование, включавшее 2816больных РМЖ обнаружило, что 22% женщинпрекращают прием тамоксифена в течение12 месяцев после начала лечения (Baron и соавт.,2007). В другом исследовании, включавшем392 пациента, 32% женщин прекратили приемтамоксифена в течение двух лет и 39% в течениитрех лет от начала терапии (Partridge и соавт.,2003). Сходные данные были и в исследовании,включавшем 961 больную РМЖ в возрасте 65лет и старше. 24% из них прекратили приемпрепарата после 2х лет лечения, 33% после3х лет, а в целом до 5 лет тамоксифен принималитолько 50% женщин, причем прекращение лечения не была связана с прогрессированиемзаболевания (Cowusu и соавт., 2008).


Данные, полученныепри анализе клинических испытаний(Chlebowski и соавт., 2006) и отдельных исследований(Partridge и соавт., 2008), свидетельствуют отом, что ситуацию с приемом ИА также нельзяназвать благоприятной. Врачи могут незнать об отсутствии приверженности больныхк лечению и пациенты, в свою очередь, могутне понимать опасности отказа от лечения.Пациенты верят в выгоды и возможные рискиадъювантного лечения только при постоянномих обсуждении.


Побочные эффектытак же играют важную роль в отказеот лечения. Пациенты, испытавшие побочныеэффекты, скорее откажутся от адъювантноголечения, особенно в первые 5 лет (Kahn и соавт.,2007). Среди тех, кто прекратил прием тамоксифенав первые 5 лет, 70% отказов связано с развитиемпобочных эффектов. Значительно болеевысокий риск отказа от лечения был вслучаях, когда у пациентов отмечалисьпобочные эффекты, о которых они не былипредупреждены. Отказ от приема ингибиторовароматазы в 10% случаях был связан с побочнымиэффектами со стороны опорно-двигательногоаппарата (Henry и соавт., 2008). Информацияо побочных эффектах и методах борьбыс ними, сообщаемая пациентам, увеличиваетих приверженность к продолжению лечения(Haynes и соавт., 2008).


Финансовая составляющая– другой важный фактор отсутствияприверженности к лечению (compliance). В одномиз исследований, где изучалась адъювантнаягормонотерапия тамоксифеном, отмечено,что 60% пациентов, отказавшихся от лечения,ключевым моментом обозначают финансовуюнагрузку (Owusu и соавт., 2008). Понятно, чтостоимость ИА является еще более высокойи тем самым труднопереносимой для пациентов.Врачи с нежеланием обговаривают вопросыстоимости лечения, тем самым подвергаяпациентов стрессу, когда те узнают стоимостьлечения. Заранее обсуждая стоимость гормональныхпрепаратов можно правильно подобратьстратегию лечения и обеспечить высокуюприверженность больных к адъювантномулечению. ASCO поддерживает начинания, позволяющиепациентам быть лучше осведомленнымио стоимости лечения (Meropol и соавт., 2009).


В заключение, оптимальнаяадъювантная гормонотерапия должнабыть определена с учетом риска рецидива,выгод лечения, побочных эффектов иприверженности к лечению (compliance). Врачидолжны обсуждать реальный, количественныйриск прогрессирования (рецидива) заболеванияи смерти, а так же выгоды от адъювантнойтерапии. Они так же должны обсуждатьсянаиболее частые побочные эффекты терапии,токсичность препаратов, и факторы, которыевлияют на фактическое участие больных(compliance) в предложенной программе лечения.


Различия системыздравоохранения.


Клинические рекомендацииASCO основаны на доказательной медицинеи представляют собой образец «лучшейпрактики» системы здравоохранения. Однако,существуют расовые, этнические и социально-экономическиеразличия в качестве системы здравоохранения.Представители расовых и этнических меньшинств,а так же малообеспеченные пациенты могутиметь более широкий спектр сопутсвующейпатологии. Эти пациенты могут быть незастрахованы, а так же страховка можетне покрывать части расходов, в связи сэтим больные могут недополучать полноценнуюмедицинскую помощь, или качество оказываемоймедицинской помощи может быть низкой(Mead и соавт., 2008).


В клинических исследованияхпредставительство расовых меньшинствнезначительно. Однако, к настоящему временинет никаких доказательств существованияотличий между представителями белойи черной расы в эффективности адъювантнойгормонотерапии тамоксифеном. Некоторыеисследователи сообщают о том, что женщины,принадлежащие к группам меньшинств, вменьшей степени придерживаются рекомендованнойадъювантной терапии. В одном из исследованийсообщается о том, что 71% латиноамериканскогонаселения, 75% черного населения придерживалисьрекомендованного адъювантного лечения,по сравнению с 85% белого населения.


В одном из исследований представители небелой расы чаще прекращалиадъювантную гормонотерапию. В другихисследованиях, в которых рассматриваласьприверженность к лечению были полученыпротиворечивые результаты. В то же времяпо программе Medicaid сообщается о сходномучастии в программах лечения мало обеспеченногонаселения (Kimmick и соавт., 2009). 80% пациентов,начавших адъювантную эндокринотерапиюпринимали ее более 1 года. В практическихрекомендациях должна учитываться разницав качестве медицинской помощи.


Заключение и будущиенаправления.


Включение ингибиторовароматазы в схемы адъювантного леченияувеличивает показатели безрецидивнойвыживаемости у постменопаузальных больныхс рецептор-положительным (РЭ+) РМЖ по сравнениюс тамоксифеном. Поэтому ASCO-2010 рекомендуетиспользование ингибиторов ароматазылибо в качестве монотерапии, либо припоследовательном или «пролонгированном»(extended) применении после тамоксифена. Оптимальнаяпродолжительность терапии ингибиторамиароматазы остается неясной, так же остаетсянеясным вопрос имеет ли преимуществопоследовательное назначение тамоксифенаи ингибиторов ароматазы перед монотерапиейингибиторами ароматазы. Были выявленыразличия в профиле побочных явлений,что рекомендуется учитывать при выбореоптимальной лечебной тактики для конкретногопациента


В вопросе адъювантнойгормонотерапии у постменопаузальныхбольных остается ряд неясностей. Комитетвыделил следующие клинические значимыемоменты, которые требуют дальнейшегорассмотрения для улучшения клиническихрекомендаций.


  • Необходимость более длительного наблюдения за пациентами получающими лечение ИА, для точного определения вклада ИА в выживаемость и качество жизни.


  • Прямое сравнение различных ингибиторов ароматазы.


  • Определение оптимальных режимов гормонотерапии (продолжительности, последовательности и сроков окончания терапии).


  • Отсроченные побочные эффекты ИА


  • Стратегии улучшения приверженности к лечению (участия в программах лечения) и устранения ошибок в планировании лечения.


  • Действия, позволяющие минимизировать побочные эффекты у пациентов, получающих адъювантную гормонотерапию.


  • Общая сравнительная оценка режимов адъювантной терапии с учетом эффективности, токсичности и стоимости лечения.


  • Определение молекулярно-генетических биомаркеров для выбора оптимальной стратегии гормонотерапии и определения риска при РЭ-положительном РМЖ у постменопаузальных больных


  • Определение предсказывающих факторов и маркеров поздних рецидивов (спустя 5-10 лет) для назначения пролонгированное адъювантной терапии


  • Анализ роли метаболизма препаратов и фармакогенетики, как предсказателя выгоды той или иной схемы адъювантной терапии.


  • Разработка новых антиэстрогенов или других агентов для снижения риска рецидива и улучшения эффективности эндокринотерапии


  • Определение роли терапии ИА и овариальной супрессии среди женщин, находящихся в пременопаузе на момент установки диагноза.


Комитет по обновлениюпредполагает, что результаты проспективныхрандомизированных исследований, продолжающихсякоррелятивных исследований, долгосрочныерезультаты наблюдения основных исследованийадъювантной терапии, и других небольшихисследований позволит в будущем сновапроизвести усовершенствование рекомендацийпо адъювантной терапии.


Клиническое испытание


Безрецидивная выживаемость


Рак противоположной молочной железы


Общая выживаемость


Наиболее часто используемые ингибиторы CYP2D6


Стоимость терапии


Списоклитературы


1. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology technology assessmenton the use of aromatase inhibitors as adjuvanttherapy for women with hormone receptor-positivebreast cancer: Status report 2002. J Clin Oncol20:3317-3327, 2002


2. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology technology assessmenton the use of aromatase inhibitors as adjuvanttherapy for postmenopausal women with hormonereceptor-positive breast cancer: Status report 2004.J Clin Oncol 23:619-629, 2005


3. Eisen A, Trudeau M, Shelley W, et al: Aromataseinhibitors in adjuvant therapy for hormonereceptor positive breast cancer: A systematic review.Cancer Treat Rev 34:157-174, 2008


4. Hind D, Ward S, De Nigris E, et al: Hormonaltherapies for early breast cancer: Systematic reviewand economic evaluation. Health Technol Assess11:iii-iv, ix-xi, 1-134, 2007


5. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, et al: ATAC: 100 month median follow-up (FU) shows continuedsuperior efficacy and no excess fracture risk for anastrozole (A) compared with tamoxifen (T) aftertreatment completion. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio,TX, December 13-16, 2007 (abstr 40)


6. Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronicacid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12bone-mineral density substudy. Lancet Oncol 9:840- 849, 2008


7. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausalbreast cancer. N Engl J Med 360:679-691, 2009


8. Ingle JN, Tu D, Pater JL, et al: Intent-to-treat analysis of the placebo-controlled trial of letrozolefor extended adjuvant therapy in early breast cancer: NCIC CTG MA.17. Ann Oncol 19:877-882,2008


9. Jakesz R, Gnant M, Griel R, et al: Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy in postmenopausalwomen with hormone-responsive early breast cancer: Updated data from the Austrianbreast and colorectal cancer study group trial 8. Presented at the 31st Annual San Antonio BreastCancer Symposium, San Antonio, TX, December 10-14, 2008 (abstr 14)


10. Jones SE, Cantrell J, Vukelja S, et al: Comparison of menopausal symptoms during the firstyear of adjuvant therapy with either exemestane or tamoxifen in early breast cancer: Report of a TamoxifenExemestane Adjuvant Multicenter trial substudy. J Clin Oncol 25:4765-4771, 2007


11. Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al: Results of the first planned analysis of TEAM (tamoxifenexemestane adjuvant multinational) prospective randomized phase III trial in hormonesensitive postmenopausal early breast cancer. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast CancerSymposium, San Antonio, TX, December 10-14, 2008 (abstr 15)


12. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al: Improved overall survival in postmenopausalwomen with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen comparedwith continued tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol 25:2664-2670, 2007


13. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al: Benefit from exemestane as extended adjuvanttherapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: Intention-to-treat analysis of the National SurgicalAdjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26:1965-1971, 2008


14. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al: Predictors of early relapse in postmenopausalwomen with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 18:859-867,2007


15.Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, et al: Letrozole therapy alone or insequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 361:766-776, 2009


16. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, et al: Adjuvant letrozole versus tamoxifen accordingto centrally-assessed ERBB2 status for postmenopausal women with endocrine-responsive earlybreast cancer: Supplementary results from the BIG 1-98 randomised trial. Lancet Oncol 9:23-28, 2008


17. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al: Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: Results from Breast International Group Trial 1-98comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol 26:5569-5575, 2008


18. Aydiner A, Tas F: Meta-analysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adjuvanttreatment of postmenopausal women with early breast cancer. Trials 9:47, 2008


19. Cuppone F, Bria E, Verma S, et al: Do adjuvant aromatase inhibitors increase the cardiovascularrisk in postmenopausal women with early breast cancer? Meta-analysis of randomized trials. Cancer112:260-267, 2008


20. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al: Disease related outcome with long term follow-up:An updated analysis of the Intergroup Exemestane Study (IES). Presented at the 32nd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9-13, 2009


21. Rea D, Hasenburg A, Seynaeve C, et al: Five years of exemestane as initial therapy compared to5 years of tamoxifen followed by exemestane: The TEAM Trial, a prospective, randomized, phase III trialin postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer. Presented at the 32nd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9-13, 2009


22. Dowsett M, Cuzick J, Ingle JN, et al: Metaanalysis of breast cancer outcomes in adjuvant trialsof aromatase inhibitors versus tamoxifen J Clin Oncol 28:509-518, 2010


23. Paik S, Shak S, Tang G, et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,node-negative breast cancer. N Engl J Med 351: 2817-2826, 2004


24. Viale G, Regan MM, Dell’Orto P, et al: Central review of ER, PgR and HER2 in BIG 1-98evaluating letrozole vs letrozole followed by tamoxifen vs tamoxifen followed by letrozole as adjuvantendocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. CancerRes Treat 69:504s, 2009 (suppl; abstr 76)


25. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al:Association between CYP2D6 polymorphisms andoutcomes among women with early stage breastcancer treated with tamoxifen. JAMA 302:1429-1436, 2009


26. Cella D, Fallowfield L, Barker P, et al: Qualityof life of postmenopausal women in the ATAC(“Arimidex”, tamoxifen, alone or in combination) trialafter completion of 5 years’ adjuvant treatment forearly breast cancer. Breast Cancer Res Treat 100:273-284, 2006


27. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al: Qualityof life of postmenopausal women in the Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) AdjuvantBreast Cancer Trial. J Clin Oncol 22:4261-4271,2004


28. Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al:Quality of life in the intergroup exemestane study: Arandomized trial of exemestane versus continuedtamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in postmenopausalwomen with primary breast cancer.J Clin Oncol 24:910-917, 2006


29. Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N, et al:Effective inhibition of aromatase inhibitor-associatedbone loss by zoledronic acid in postmenopausalwomen with early breast cancer receiving adjuvantletrozole: ZO-FAST Study results. Cancer 112:1001-1010, 2008


30. Burstein HJ, Winer EP: Aromatase inhibitorsand arthralgias: A new frontier in symptom managementfor breast cancer survivors. J Clin Oncol 25:3797-3799, 2007


31. Henry NL, Giles JT, Ang D, et al: Prospectivecharacterization of musculoskeletal symptoms inearly stage breast cancer patients treated with aromataseinhibitors. Breast Cancer Res Treat 111:365-372, 2008


32. Sestak I, Sapunar F, Cuzick J: Aromataseinhibitor-induced carpal tunnel syndrome: Resultsfrom the ATAC trial. J Clin Oncol 27:4961-4965,2009


33. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Outcomesof women who were premenopausal atdiagnosis of early stage breast cancer in the NCICCTG MA.17 trial. Cancer Res Treat 69:487s, 2009(suppl; abstr 13)


34. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology 2007 update ofrecommendations for the use of tumor markers inbreast cancer. J Clin Oncol 25:5287-5312, 2007


35. Haynes RB, Ackloo E, Sahota N, et al: Interventionsfor enhancing medication adherence. CochraneDatabase Syst Rev 2: CD000011, 2008


36. Adjuvant! Online. http://www.adjuvantonline.com


37. Ravdin PM: A computer program to assist inmaking breast cancer adjuvant therapy decisions.Semin Oncol 23:43-50, 1996 (suppl 1)


38. Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al: Earlydiscontinuation of tamoxifen: A lesson for oncologists.Cancer 109:832-839, 2007


39. Partridge AH, Wang PS, Winer EP, et al:Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy inwomen with primary breast cancer. J Clin Oncol21:602-606, 2003


40. Owusu C, Buist DS, Field TS, et al: Predictorsof tamoxifen discontinuation among olderwomen with estrogen receptor-positive breast cancer.J Clin Oncol 26:549-555, 2008


41. Chlebowski RT, Geller ML: Adherence toendocrine therapy for breast cancer. Oncology 71:1-9, 2006


42. Partridge AH, LaFountain A, Mayer E, et al:Adherence to initial adjuvant anastrozole therapyamong women with early-stage breast cancer. J ClinOncol 26:556-562, 2008


43. Kahn KL, Schneider EC, Malin JL, et al:Patient centered experiences in breast cancer: Predictinglong-term adherence to tamoxifen use. MedCare 45:431-439, 2007


44. Meropol NJ, Schrag D, Smith TJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology guidance statement:The cost of cancer care. J Clin Oncol 27:3868-3874, 2009


45. Mead H, Cartwright-Smith L, Jones K, et al:Racial and Ethnic Disparities in U.S. Health Care: AChartbook. New York, NY, The CommonwealthFund, 2008


46. Kimmick G, Anderson R, Camacho F, et al:Adjuvant hormonal therapy use among insured, lowincomewomen with breast cancer. J Clin Oncol27:3445-3451, 2009

Тамоксифен и Летрозол в бодибилдинге

05.09.2017


Длительное использование анаболических стероидов, к сожалению, не только увеличивает мышечную массу и силу, но и чревато побочными эффектами. Один из них — так называемая феминизация, которая выражается в увеличении молочных желез (гинекомастии), нарастании жировой ткани со сглаживанием рельефа мышц, задержке жидкости в организме и подавлении половой функции.


Для профилактики столь неприятных побочных эффектов и их устранения специалисты рекомендуют использовать антиэстрогены — препараты, блокирующие действие женских половых гормонов эстрогенов. К числу популярных антиэстрогенов относят летрозол и тамоксифен, которые при соблюдении инструкции применения в бодибилдинге позволяют достичь высоких результатов.

Тамоксифен: инструкция по применению в бодибилдинге


Изначально тамоксифен (нолвадекс) — это противоопухолевый препарат, проявляющий свою активность в отношении некоторых гормонзависимых опухолей, например, рака молочной железы. Однако нам важно знать, как работает тамоксифен в спорте, где и цели стоят совсем другие, и режим применения совершенно иной.


Применение стероидов повышает уровень мужских половых гормонов, в ответ на это организм пытается сохранить привычный гормональный баланс и активизирует превращение тестостерона в эстрогены — женские половые гормоны. Уровень эстрогенов повышается.


Действующее вещество тамоксифена является блокатором рецепторов эстрогенов. Связанные рецепторы теряют способность реагировать на высокий уровень женских гормонов, что физиологически практически равнозначно нормализации гормонального фона. Кроме того, за счет сложного взаимодействия биологически активных веществ в организме прием препарата опосредовано повышает уровень мужского полового гормона.


Таким образом, применение тамоксифена для повышения тестостерона у мужчин обосновано и дает соответствующие результаты.

Характеристики тамоксифена

Преимущества:

  • Эффективно предупреждает увеличение молочных желез у мужчин.
  • Снижает количество жировой ткани, что объясняет большую популярность тамоксифена для сушки.
  • Может применяться для восстановления после курса ААС (андрогенных и анаболических стероидов).
  • Эффективен для лечения феминизирующих побочных эффектов.
  • Один из самых бюджетных антиэстрогенов.

Недостатки:

  • Относительно высокая токсичность, которая, впрочем, обычно проявляется только при превышении рекомендуемых дозировок.
  • Нельзя использовать для посткурсовой терапии, если в качестве ААС применялись тренболон или нандролон.

Побочные эффекты:

  • Угнетение аппетита.
  • Тошнота, нарушение пищеварения.
  • Снижение потенции и либидо.
  • Ухудшение зрения.
  • Повышение жирности кожи с явлениями акне.
  • Выпадение волос.
  • Повышение кровоточивости.


Как правило, побочные реакции особенно выражены при длительном приеме и несоблюдении адекватных дозировок. Следует учитывать, что тамоксифен обладает гепатотоксичностью, поэтому при проблемах с печенью следует отказаться от его приема, в иных случаях — контролировать уровень печеночных трансаминаз (выявляется при биохимическом анализе крови). Прием препарата может привести также к уменьшению количества тромбоцитов, поэтому рекомендуется периодически сдавать развернутый анализ крови с исследованием показателей свертываемости.

Тамоксифен в бодибилдинге: как принимать


О том, как принимать тамоксифен в бодибилдинге, стоит сказать отдельно. И вот почему.


Режим приема для атлетов существенно отличается от рекомендованного в официальной инструкции, которая предназначена для онкологической практики. Обычная суточная доза тамоксифена для мужчин составляет 0,01 г, но по показаниям она может быть увеличена до 0,03 г. Прием антиэстрогенов должен преследовать профилактическую, а не лечебную цель, поэтому не стоит дожидаться гинекомастии или окончания цикла ААС, когда уровень женских гормонов уже зашкаливает. Специалисты рекомендуют начинать прием тамоксифена в конце первой недели курса ААС, а заканчивать — на 15–20-й день по его окончании.


Опытные атлеты принимают тамоксифен после антиэстрогенов из группы ингибиторов ароматазы: эффективность такого подхода в бодибилдинге подтверждается многочисленными благоприятными отзывами. В этом варианте блокаторы ароматазы используют со второй недели курса и тем самым подавляют превращение тестостерона в эстрогены. На последней неделе курса ингибитор ароматазы замещают тамоксифеном, который, как и обычно, продолжают принимать еще в течение 3 недель посткурсовой терапии.


В идеале применение тамоксифена в бодибилдинге должно сопровождаться контролем уровня эстрогенов. Если показатель остается в пределах нормы, оставляют профилактическую дозу (0,01 г). Если же уровень женских гормонов повышен, следует увеличить дозировку до нормализации контролируемого показателя.

Аналоги тамоксифена в бодибилдинге


Одним из аналогов тамоксифена в бодибилдинге, схожим по механизму действия и результатам, является кломид (клостилбегид). Его активность также основана на связывании рецепторов эстрогенов, однако этот эффект обладает более выраженной селективностью. Действие кломида нацелено преимущественно на рецепторы гипофиза, тогда как тамоксифен блокирует рецепторы, расположенные и в гипофизе, и в остальных тканях организма. С этим связан более выраженный эффект тамоксифена для мужчин-атлетов: клинически доказано, что уровень тестостерона на этом препарате повышается более интенсивно, что позволяет существенно снизить дозировку при сохранении должного результата. Преимуществом кломида, как ближайшего аналога тамоксифена в бодибилдинге, является возможность применения вместе с тренболоном или нандролоном.

Летрозол: инструкция по применению в бодибилдинге


Механизм действия летрозола связан с блокадой ароматазы — специального фермента, ответственного за превращение тестостерона в эстрогены. Препарат создан для лечения эстрогензависимых опухолей у женщин, однако популяризация бодибилдинга открыла для него новые возможности: летрозол для мужчин-атлетов назначается с целью устранения опасного побочного действия стероидов — феминизации.

Характеристики летрозола

Преимущества:

  • Предупреждает гинекомастию.
  • Повышает уровень биологически активных веществ с анаболическим действием.
  • Эффективен для сушки за счет гормональной регуляции толщины подкожно-жировой клетчатки.
  • Стабилизирует артериальное давление.
  • Нормализует половую функцию.
  • Может применяться для устранения явлений уже возникшей феминизации.
  • Длинный период полувыведения: можно принимать 1 раз в 2–3 дня.
  • Доступная цена.
  • Малая токсичность.


Несмотря на относительно малую токсичность, специалисты настоятельно рекомендуют перед началом приема препарата пройти общее медицинское обследование.

Недостатки:

  • Подходит не для всех стероидов: не эффективен при совместном приеме с болденоном и халотестином.
  • Риск чрезмерного подавления эстрогенов с соответствующими побочными эффектами.

Побочные эффекты:

  • Ухудшение прироста мышечной массы.
  • Снижение потенции.
  • Остеопороз.
  • Повышение риска атеросклероза.
  • Боли в костях и суставах.
  • Слабость, утомляемость.
  • Расстройства пищеварения.
  • Выпадение волос.
  • Психические расстройства: депрессия, тревожность, нарушение сна, раздражительность, ухудшение памяти.


Практически все клинически значимые побочные эффекты возникают на фоне неправильно подобранной дозировки. Практика доказывает: летрозол в спорте показывает наилучшие результаты при условии регулярного контроля уровня эстрогенов крови.

Летрозол в бодибилдинге: как принимать


Прием летрозола в бодибилдинге и не только должен начинаться задолго до того момента, когда уровень эстрогенов превысит критическое значение и приведет к отечности, тяжелому угнетению потенции, увеличению сосков и околососковой области. Если такая ситуация уже возникла, важно, как можно раньше начать лечение: устранение симптомов потребует ежедневного приема препарата в суточной дозировке 1 табл. (0,0025 г).


В идеале летрозол нужно принимать с профилактической целью: для повышения тестостерона и поддержания его уровня препарат назначают с 7–10 дня цикла ААС в дозе всего 1/5 таблетки (0,0005 г) через день. Такой подход позволяет снизить риск побочных эффектов и увеличить результативность тренировок. Сразу по окончании курса ААС летрозол не отменяют: его следует принимать еще 2–3 недели. По возможности дозу препарата нужно подбирать индивидуально, ориентируясь на показатели эстрогенов или, на крайний случай, на субъективные ощущения и общее самочувствие.


Зная, как правильно принимать летрозол, вы сможете добиться максимальных результатов в бодибилдинге и сохраните свое здоровье.

Применение тамоксифена у пациенток с пролактиномами, резистентными к агонистам дофамина | Федорова

На долю пролактин-секретирующих аденом приходится примерно 40% всех гормонально-активных новообразований гипофиза [1, 2]. Пролактиномы часто приводят к формированию гипогонадизма, нарушениям психоэмоциональной сферы и при значительных размерах — к симптомам объемного процесса в хиазмально-селлярной области. Заболеванию в первую очередь подвержены молодые женщины, у которых основной причиной обращения к врачу является бесплодие. Реже эти опухоли встречаются у мужчин и детей. В последнем случае пролактиномы чаще имеют большие размеры и характеризуются агрессивным ростом [3, 4].

Терапия агонистами дофаминовых рецепторов в большинстве случаев позволяет добиться нормализации уровня пролактина (ПРЛ) в сыворотке, уменьшения размеров опухоли и устранения сопровождающих гиперпролактинемию нарушений. Однако, несмотря на успехи медикаментозной терапии, приблизительно у 15—20% пациентов наблюдается резистентность к агонистам дофамина [5, 6]. Даже оперативное лечение в случае неэффективности медикаментозной терапии, оказывается эффективным только в 40—50% случаев, что связано с частым агрессивным ростом дофаминрезистентных опухолей, с распространением их в труднодоступные отделы мозга, а также с риском развития множественного дефицита гормонов гипофиза [7—9].

Частота резистентности к лечению агонистами дофамина у пациентов с пролактиномами, особенно среди женщин репродуктивного возраста, и отсутствие четких подходов к решению данной проблемы определяют необходимость ее дальнейшей разработки.

В литературе [10] имеются сведения о наличии в ткани пролактином эстрогеновых рецепторов, а также единичные работы по применению в лечении селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) при пролактиномах. В связи с этим целесообразно изучить возможность применения и безопасность тамоксифена в таких случаях, а также разработать оптимальную схему приема тамоксифена у данной группы пациентов.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность препарата тамоксифен у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза, резистентными к агонистам дофамина.

Материал и методы

Проведено открытое пилотное проспективное одноцентровое клиническое исследование. Протокол исследования, образец индивидуальной карты пациента, информация для пациента и форма информированного согласия пациента получили одобрение этического комитета ФГБУ ЭНЦ (протокол №6 от 20.04.11). Набор пациентов проводился на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ. В исследование включались пациенты старше 18 лет с диагнозом пролактин-секретирующей опухоли гипофиза, подтвержденным данными гормонального исследования крови и МРТ головного мозга, резистентные к лечению агонистами дофамина.

Резистентность к терапии агонистами дофамина оценивалась как недостижение ремиссии заболевания (нормализация уровня ПРЛ сыворотки крови и/или уменьшение размера аденомы на 50%) у пациентов, получающих лечение агонистами дофамина в высоких дозах (≥3 мг каберголина в неделю) в течение ≥6 мес.

В исследование не включались пациенты с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, с абсолютными показаниями к оперативному лечению, беременные и лактирующие женщины, пациенты с некомпенсированным центральным гипотиреозом и гипокортицизмом, пациенты, получающие заместительную гормональную терапию половыми стероидами по поводу гипогонадотропного гипогонадизма, пациенты с тяжелыми органическими и психическими заболеваниями, с тяжелыми заболеваниями печени и почек, с острыми или обострениями хронических инфекционных заболеваний и пациенты, одновременно участвующие в другом клиническом исследовании. Критериями исключения являлись также гиперчувствительность к тамоксифену, злоупотребление алкоголем, наркотическими или лекарственными препаратами в течение 6 мес до включения в исследование.

При первом визите тамоксифен назначался в дозе 20 мг/сут в дополнение к каберголину, доза которого не менялась. При отсутствии нормализации ПРЛ через 1 мес дозу тамоксифена увеличивали до 40 мг/сут. Данную комбинированную терапию пациентки получали в течение последующих 3 мес (табл. 1).

Таблица 1. Дизайн исследования

 

Фаза

скрининг

инициация
терапии

терапия

№ визита

1

2

3

4

5

6

День

–7

0

14

28

56

84

Лечение

Агонисты дофамина

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Агонисты дофамина +

тамоксифен (возможное повышение дозы препарата)

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Эффективность терапии оценивалась по уровню ПРЛ в крови, (автоматизированная система Vitros 3600 («Johnson & Johnson», США) и изменению клинических проявлений гиперпролактинемии после применения тамоксифена.

Оценку симптомов заболевания (снижение либидо, частота и интенсивность головной боли, головокружение) проводили по балльной шкале (пациентки заполняли опросники: 0 баллов — симптом не наблюдался, 1 балл — легкая степень, 2 балла — умеренная степень, 3 балла — сильная степень, 4 балла — очень сильная степень).

Безопасность препарата оценивали по результатам определения биохимических показателей в крови [глюкоза, кальций общий, натрий, калий, хлориды, АЛТ, АСТ, креатинин, билирубин (анализатор Architect plus C 4000; «Abbott Diagnostics», США)], общего анализа крови (автоматический анализатор Sysmex XE-2100 D, «Sysmex», Япония), коагулограммы (ACL Elite Pro, Instrumental Laboratory), УЗИ органов малого таза (толщина эндометрия), а также на основании данных опросников, в которых пациентки отмечали следующие симптомы: приливы, тошнота, рвота, жажда, понос, запор. Выраженность и частоту побочных явлений при применении тамоксифена оценивали по балльной шкале — от 0 до 4 баллов.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2010, Statistica for Windows v.10.

Количественные данные приведены в виде медианы и квартилей Me (Q25; Q75). Для оценки изменения показателей в разное время, если число повторных измерений равнялось 2, применяли критерий знаков. Если число повторных измерений превышало 2, использовали критерий Фридмана. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование были включены 6 женщин в возрасте 23—38 лет. Все пациентки длительное время получали каберголин в дозе 1—7 мг/нед. Троим пациенткам ранее была проведена трансназальная аденомэктомия; одна из них была прооперирована 2 раза. Одной пациентке было проведено радиохирургическое лечение («Гамма-нож») в общей дозе 44 Гр (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов до лечения тамоксифеном

Характеристика

Номер пациента

1

2

3

4

5

6

Возраст, годы

26

33

29

23

38

24

Длительность заболевания, годы

5

13

11

11

14

11

ПРЛ в дебюте заболевания, мЕд/л

1781

3596

4000

1028

3540

5066

ПРЛ, мЕд/л

1821

1583

2233

3363

5168

11200

Объем опухоли, мм3

50

726

НА*

1073

693

288

Доза каберголина, мг/нед

3,5

11

2,52

23

7

3,5

Операция

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Да

Лучевая терапия

Нет

Да

Нет

Нет

Нет

Нет

Примечание. * — неоднородность аденогипофиза. 1  — постепенное восстановление дозы каберголина после перерыва в его приеме в связи с предшествующим пробным лечением аналогами соматостатина; в анамнезе длительный прием каберголина 3,5 мг/нед; 2 — доза каберголина, на фоне приема которой имел место регулярный менструальный цикл, по экономическим причинам доза каберголина не увеличена; в анамнезе длительный прием каберголина 3 мг/нед; 3 — дальнейшее увеличение дозы препарата не приводило к снижение уровня ПРЛ, по экономическим причинам доза каберголина не увеличена; в анамнезе прием каберголина 3,5 мг/нед.

На фоне комбинированной терапии каберголином и тамоксифеном значимое снижение уровня ПРЛ крови отмечено у всех пациенток (критерий Фридмана, χ2(4)=16,13; р=0,003) (рис. 1). Снижение уровня ПРЛ через 3 мес составляло 22—66% (рис. 2). Однако ни у одной пациентки нормализации ПРЛ отмечено не было. Нормальным уровнем ПРЛ в настоящем исследовании считался показатель в пределах 90,0—540,0 мЕд/л.

Рис. 1. Динамика уровня ПРЛ на фоне лечения тамоксифеном.  

Рис. 2. Динамика снижения уровня ПРЛ через 3 мес лечения.

Из 6 участниц исследования у 5 был нарушен менструальный цикл ( у одной — олигоменорея, у 4 — аменорея от 6 мес до 12 лет). У одной пациентки сохранялся регулярный менструальный цикл (табл. 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов в ходе исследования

Характеристика

Номер пациента

1

2

3

4

5

6

Снижение ПРЛ, %

32

38

45

22

66

64

Менструальный цикл до исследования

Аменорея

Аменорея

Регулярный

Аменорея

Олигоменорея. Установлена ВМС с левоноргестрелом

Аменорея

Менструальный цикл в ходе исследования

Восстановление

 

РДВ

Восстановление

   

Менструальный цикл после отмены тамоксифена

Олигоменорея →аменорея

 

Беременность

Беременность

   

Профилактика гиперплазии эндометрия

 

Дюфастон

     

Дюфастон

У 2 пациенток в ходе исследования восстановился менструальный цикл. У одной из них через 1,5 мес после отмены тамоксифена наступила беременность, которая завершилась самостоятельными родами в срок. После родов и завершения лактации вновь выявлен высокий уровень ПРЛ и назначена терапия агонистами дофамина. У второй пациентки после отмены тамоксифена вновь отмечено нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, в дальнейшем перешедшей в аменорею.

После отмены тамоксифена 2 пациенткам, у которых не восстановился ментруальный цикл, назначен дидрогестерон (дюфастон) для профилактики гиперплазии эндометрия.

У одной пациентки с сохраненной менструальной функцией диагностирована гиперплазия эндометрия, что послужило поводом для раздельного диагностического выскабливания (РДВ) и уменьшения дозы тамоксифена. Через 1 мес отмены тамоксифена у этой пациентки наступила беременность, завершившаяся рождением двойни.

Известно, что тамоксифен способен вызывать изменения в эндометрии, такие как гиперплазия, полип, рак [11], в связи с чем одной пациентке с беременностью в анамнезе, завершившейся родами, за 2 мес до начала приема тамоксифена была установлена внутриматочная система с левоноргестрелом [12].

Лакторея выявлена у 5 пациенток. В ходе исследования ни у одной пациентки не было отмечено изменения степени лактореи. При субъективной оценке зафиксировано повышение либидо [χ2(4)=10,98; р=0,03] (рис. 3).

Рис. 3. Изменение либидо на фоне приема тамоксифена.

Статистически значимых изменений в частоте и интенсивности головной боли и головокружения на фоне приема тамоксифена не выявлено.

Тамоксифен не вызывал отрицательных сдвигов в углеводном, жировом, фосфорно-кальциевом обмене, системе крови, функции почек и печени (табл. 4). Также не отмечено влияния тамоксифена на ИМТ. До начала комбинированной терапии средний ИМТ составил 20,6 кг/м2 (19,8; 22,8), после окончания приема тамоксифена — 21,85 кг/м2 (19,5; 22,4) (критерий знаков Z =–0,4; p=0,68).

Таблица 4. Биохимические показатели крови до и после приема тамоксифена*

Показатель

До лечения

После лечения

Критерий Фридмана, р

Глюкоза, ммоль/л

5,2 (4,7; 5,2)

4,9 (4,8; 5,0)

χ2(3)=4,2; р=0,24

Билирубин, мкмоль/л

8,7 (6,3; 11,5)

6,5 (5,5; 7,4)

χ2(3)=0,6; р=0,89

Холестерин общий**, ммоль/л

5,4 (4,9; 5,3)

4,5 (4,0; 4,6)

χ2(1)=5,0; р=0,02

ЛПНП**, ммоль/л

2,7 (2,7; 2,9)

2,3 (2,2; 2,4)

χ2(1)=4,0; р=0,05

ЛПВП, ммоль/л

1,6 (1,5; 1,7)

1,4 (0,9; 1,6)

χ2(1)=0,3; р=0,56

Триглицериды, ммоль/л

0,7 (0,5; 1,0)

0,65 (0,5; 0,7)

 

Кальций, ммоль/л

2,39 (2,35; 2,44)

2,36 (2,28; 2,51)

χ2(3)=1,2; р=0,73

Креатинин, мкмоль/л

83 (56; 91)

72 (61; 82)

χ2(3)=0,5; р=0,91

АЛТ, Ед/л

12,3 (11,6; 15,0)

13,2 (10,0; 13,5)

χ2(3)=1,0; р=0,8

АСТ, Ед/л

21,0 (13,9; 21,1)

18,2 (13,0; 22,3)

χ2(3)=0,6; р=0,89

Лейкоциты, 109/л

4,6 (4,1; 6,0)

5,4 (5,1; 5,9)

χ2(3)=0,7; р=0,87

Тромбоциты, 109/л

195 (188; 249)

212 (173; 233)

χ2(3)=2,6; р=0,46

Примечание* — в таблице приведены значения Me (Q25; Q75) до начала приема тамоксифена и через 3 мес; использовался критерий Фридмана, так как анализы крови проводились 4 раза в течение исследования. ** — статистически значимое снижение данных показателей расценивалось как положительный момент в лечении гиперпролактинемии.

На основании анализа данных опросников, заполняемых пациентами при каждом визите, отслеживались нежелательные явления. При статистическом анализе (ANOVA Фридмана) данных за появление побочных эффектов, таких как приливы, жажда, тошнота, рвота, нарушение стула, не получено.

Обсуждение

Несмотря на успехи лечения пролактином агонистами дофамина, хирургическими операциями и лучевой терапией, у части больных компенсации заболевания достичь не удается. В развитии и прогрессировании новообразований гипофиза могут играть роль эстрогены, которые in vitro и in vivo стимулируют секрецию ПРЛ и митогенные процессы в лактотрофах [13]. Пролиферативное влияние эстрогенов на пролактин-секретирующие клетки гипофиза подтверждается известной гиперплазией последнего во время беременности, а также развитием аденомы гипофиза у мужчин-транссексуалов, получавших высокие дозы эстрогенов [14, 15].

Эффекты эстрогенов реализуются через эстрогеновые рецепторы (ЭР), присутствующие во многих тканях, в том числе в гипофизе. G. Kaptain и соавт. [16] в 1999 г. выявили ЭР в пролактиномах у 21 (72%) из 29 женщин независимо от возраста, менструальной функции, размера и инвазивности опухоли, чувствительности к агонистам дофамина, дооперационного уровня ПРЛ крови. В рецидивирующих аденомах количество ЭР было значительно снижено. Кроме того, известно, что в тканях опухолей гипофиза различается экспрессия подвидов ЭР-α и β. М. Shupnik и соавт. [17] установили, что в пролактиномах, большинстве гонадотропином, неактивных аденомах гипофиза чаще выявляется экспрессия ЭР-α. Это согласуется с результатами многих авторов, использовавших различные другие методы выявления рецепторов ЭР, которые продемонстрировали преимущественную экспрессию ЭР-α в клетках лактотрофов [18—21]. В. Manoranjan и соавт. [22] при проведении иммуногистохимического исследования у 75 пациентов обнаружили одинаковую экспрессию обоих подтипов ЭР в ядрах клеток пролактином, гонадотропином, соматотропином и неактивных аденом гипофиза. Значительное преобладание повышенной экспрессии ЭР-α наблюдалось в макроаденомах по сравнению с микроаденомами и в неинвазивных аденомах по сравнению с инвазивными опухолями.

Таким образом, эстрогены являются мощными ростовыми факторами, и модификация их эффекта может служить терапевтической мишенью при ингибировании секреции ПРЛ и роста лактотрофов.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) действуют как эстрогены в одних тканях-мишенях и оказывают антагонистический эффект в других. Тамоксифен обладает противоопухолевым действием, конкурентно ингибируя ЭР в опухолях органов-мишеней.

В литературе описано лишь 26 случаев применения тамоксифена при пролактиномах, и все они относятся к концу XX столетия. Наиболее крупное из них проведено W. Volker и соавт. [23] в 1982 г., которые обнаружили хороший аддитивный эффект тамоксифена (10—20 мг/сут) при лечении бромокриптином (2,5—10 мг/сут) у 6 из 10 пациенток с пролактиномами. У этих пациенток наблюдалось удовлетворительное снижение уровня ПРЛ в крови, исчезали аменорея и лакторея. У одной из них на фоне такого комбинированного лечения наступила беременность. У 4 женщин лечение не было эффективным, что не зависело от объема опухоли или клинических/биохимических особенностей заболевания.

Исследование W. Völker и соавт. [23] остается единственным, которое позволяет судить о частоте положительного эффекта тамоксифена у пациентов с пролактиномами. Остальные публикации представляют собой описание отдельных случаев. Эффективность тамоксифена, отмеченная W. Volker и соавт. [23] у 60% больных, демонстрирует перспективность применения этого препарата в комбинации с агонистами дофамина в случаях резистентных к агонистам дофамина ПРЛ-секретирующих аденом гипофиза.

В нашем исследовании впервые было показано, что тамоксифен в комбинации с каберголином эффективно снижает уровень ПРЛ в крови у пациентов с резистентными пролактиномами, тогда как в ранее проведенных исследованиях применяли тамоксифен в качестве монотерапии или в комбинации с другими агонистами дофамина.

В 60-х годах XX века тамоксифен был предложен в качестве контрацептива. В исследованиях на животных [24] он предотвращал имплантацию бластоцисты в стенку матки. В дальнейшем была выявлена способность тамоксифена стимулировать овуляцию. В гипоталамусе тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за связывание с цитоплазматическими рецепторами и оказывает антиэстрогенный эффект, повышая секрецию гонадолиберина, который стимулирует выработку ЛГ и ФСГ.

При исследовании 60 женщин с синдромом поликистозных яичников и бесплодием показано, что тамоксифен может заменять кломифена цитрат у пациенток с резистентностью к последнему [25]. В 12 исследованиях разных авторов 354 женщины с ановуляторным бесплодием принимали тамоксифен в дозах от 5 до 80 мг в сутки в течение 4—7 дней, начиная с 2—5-го дня менструального цикла. Всего было зарегистрировано 105 беременностей, родился 61 ребенок; 14 (13%) беременностей закончились самопроизвольным выкидышем (табл. 5). Исходы остальных беременностей неизвестны [26]. Однако частота самопроизвольных абортов не превышала популяционную, которая составляет 12% в Англии и 15—20% в США [27].

Таблица 5. Исходы беременностей при использовании тамоксифена, по данным разных авторов [26]

Автор

Режим приема тамоксифена

Участницы, абс.

Беременности, абс.

Родившиеся живые дети, абс.

Самопроизвольные аборты

доза, мг

д.м.ц.

 

A. Klopper и M. Hall

20

2—5

20

3

1

 

J. Williamson и J. Elli

20—80

2—5

32

18

11

2

V. Ruiz-Velasco и соавт.

40—60

2—5

40

15

 

5

I. Gerhard и B. Runnebaum

20

2—6

31

3

 

1

T. Fukushima и соавт.

10

3—7

17

6

6

0

A. Weseley и H. Melnick

10

5—9

17

1

1

 

R. Borenstein и соавт.

20

3—7

43

14

7

2

H. Suginami и соавт.

20*

5—9

47

3

3

 

C. Wu

5—30

3—7

65

32

29

3

R. Boostanfar и соавт.

20

5—9

48

10

3

1

Примечание. * — прием совместно с кломифеном; д.м.ц. — день менструального цикла.

В нашем исследовании у одной пациентки на 84-й день приема тамоксифена в 20-й день менструального цикла выявлен высокий уровень ЛГ (56 мЕд/л) в сочетании с высоким уровнем эстрогенов. При УЗИ на 35-й день менструального цикла выявлено «желтое тело» диаметром 1,7 см. Это было расценено нами как доказательство овуляторного цикла.

Для оценки безопасности длительного применения тамоксифена, в том числе в отношении объема аденомы, необходимы дальнейшие исследования. Учитывая снижение уровня ПРЛ, но отсутствие его нормализации, следует выяснить возможность и целесообразность увеличения дозы препарата. У пациентов с пролактиномами основной жалобой зачастую является бесплодие, поэтому представляет интерес более подробная оценка овуляции и динамики уровней гонадотропинов.

Заключение

Тамоксифен в комбинации с каберголином способствует снижению концентрации ПРЛ крови у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза, резистентными к агонистам дофамина. У ряда женщин с такими пролактиномами и гипоэстрогенемией прием тамоксифена в комбинации с каберголином может приводить к восстановлению менструального цикла.

дополнительная ИНФОРМАЦИЯ

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением данного исследования и публикацией настоящей статьи.

Препарат для настоящего исследование предоставлен компанией «ЭБЕВЕ ФАРМА».

Участие авторов:

Разработка протокола исследования, набор пациентов и ведение пациентов в исследовании, статистическая обработка данных, написание текста статьи — Федорова Н.С., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю.

Концепция исследования, редактирование текста статьи — Мельниченко Г.А.

1. Colao A. Pituitary tumours: the prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2009;23(5):575-596. doi: 10.1016/j.beem.2009.05.003

2. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev. 2006;27(5):485-534. doi: 10.1210/er.2005-9998

3. Fainstein Day P, Glerean M, Lovazzano S, et al. Gender differences in macroprolactinomas: study of clinical features, outcome of patients and Ki-67 expression in tumor tissue. Front Horm Res.2010;38:50-58. doi: 10.1159/000318494

4. Ciccarelli A, Daly AF, Beckers A. The Epidemiology of prolactinomas. Pituitary. 2005;8(1):3-6. doi: 10.1007/s11102-005-5079-0

5. Berinder K, Stackenas I, Akre O, et al. Hyperprolactinaemia in 271 women: up to three decades of clinical follow-up. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(4):450-455. doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02364.x

6. Molitch ME. Pharmacologic resistance in prolactinoma patients. Pituitary. 2005;8(1):43-52. doi: 10.1007/s11102-005-5085-2

7. Babey M, Sahli R, Vajtai I, et al. Pituitary surgery for small prolactinomas as an alternative to treatment with dopamine agonists. Pituitary. 2011;14(3):222-230. doi: 10.1007/s11102-010-0283-y

8. Laws ER, Jane JA, Jr. Neurosurgical approach to treating pituitary adenomas. Growth Horm IGF Res. 2005;15 Suppl A:S36-S41. doi: 10.1016/j.ghir.2005.06.008

9. Mortini P, Losa M, Barzaghi R, et al. Results of transsphenoidal surgery in a large Series of patients with pituitary adenoma. Neurosurgery. 2005;56(6):1222-1233. doi: 10.1227/01.neu.0000159647.64275.9d

10. Faupel-Badger JM. Effects of raloxifene on circulating prolactin and estradiol levels in premenopausal women at high risk for developing breast cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006;15(6):1153-1158. doi: 10.1158/1055-9965.epi-05-0898

11. Jones ME, van Leeuwen FE, Hoogendoorn WE, et al. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: Pooled results from three countries. Breast Cancer Res. 2012;14(3):R91. doi: 10.1186/bcr3206

12. Shi Q, Li J, Li M, et al. The role of levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer taking tamoxifen. Eur J Gynaecol Oncol. 2014;35(5):492-498.

13. Gorski J, Wendell D, Gregg D, Chun TY. Estrogens and the genetic control of tumor growth. Prog Clin Biol Res. 1997;396:233-243.

14. Kovacs K, Stefaneanu L, Ezzat S, Smyth HS. Prolactin-producing pituitary adenoma in a male-to-female transsexual patient with protracted estrogen administration. A morphologic study. Arch Pathol Lab Med. 1994;118(5):562-565.

15. Serri O, Noiseux D, Robert F, Hardy J. Lactotroph hyperplasia in an estrogen treated male-to-female transsexual patient. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(9):3177-3179. doi: 10.1210/jcem.81.9.8784065

16. Kaptain GJ, Simmons NE, Alden TD, et al. Estrogen receptors in prolactinomas: a clinico-pathological study. Pituitary. 1999;1(2):91-98.

17. Shupnik MA, Pitt LK, Soh AY, et al. Selective expression of estrogen receptor alpha and beta isoforms in human pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11):3965-3972. doi: 10.1210/jcem.83.11.5236

18. Chaidarun SS. Tumor-specific expression of alternatively spliced estrogen receptor messenger ribonucleic acid variants in human pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(4):1058-1065. doi: 10.1210/jc.82.4.1058

19. Friend KE, Chiou YK, Lopes MB, et al. Estrogen receptor expression in human pituitary: correlation with immunohistochemistry in normal tissue, and immunohistochemistry and morphology in macroadenomas. J Clin Endocr Metab. 1994;78(6):1497-1504. doi: 10.1210/jcem.78.6.7515390

20. Pichon M-F, Bression D, Peillon F, Tubiana M. Estrogen receptors in human pituitary adenomas. J Clin Endocr Metab. 1980;51(4):897-902. doi: 10.1210/jcem-51-4-897

21. Zafar M, Ezzat S, Ramyar L, et al. Cell-specific expression of estrogen receptor in the human pituitary and its adenomas. J Clin Endocr Metab. 1995;80(12):3621-3627. doi: 10.1210/jcem.80.12.8530610

22. Manoranjan B, Salehi F, Scheithauer BW, et al. Estrogen receptors alpha and beta immunohistochemical expression: clinicopathological correlations in pituitary adenomas. Anticancer Res. 2010;30(7):2897-2904.

23. Volker W, Gehring WG, von zur Muhlen A, Schneider J. Bromocriptine and tamoxifen — a new therapeutic approach in suppression-resistant prolactin-secreting adenomas. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1982;42(11):790-797. doi: 10.1055/s-2008-1037161

24. Pugh DM, Sumano HS. The anti-implantation action of tamoxifen in mice. 1982;5:209-213. doi: 10.1007/978-3-642-68511-8_38

25. El-Gharib MN, Mahfouz AE, Farahat MA. Comparison of letrozole versus tamoxifen effects in clomiphen citrate resistant women with polycystic ovarian syndrome. J Reprod Infertil. 2015;16(1):30-35. PMC4322179

26. Barthelmes L, Gateley CA. Tamoxifen and pregnancy. Breast. 2004;13(6):446-451. doi: 10.1016/j.breast.2004.08.007

27. Everett C. Incidence and outcome of bleeding before the 20th week of pregnancy: prospective study from general practice. BMJ. 1997;315(7099):32-34. doi: 10.1136/bmj.315.7099.32

Эндокринотерапия рака молочной железы: преодоление резистентности uMEDp

Новые подходы к эндокринотерапии рака молочной железы предполагают прежде всего использование нового класса лекарственных средств, в частности фулвестранта (Фазлодекс®). Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. С учетом того что подавляющее большинство пациенток с рецептор-положительными опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®).

Таблица. Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы (летрозол, эксеместан, анастрозол) у постменопаузальных больных PMЖ, ER+/PR+, T3N0-2,T4N0-1M0 (n = 53)

Адъювантное лечение тамоксифеном

Результаты ранних, относительно небольших клинических исследований, посвященных оценке пятилетнего лечения тамоксифеном, оказались противоречивыми [1–4]. Комбинированный анализ, включавший 1588 пациентов, не показал статистически значимого преимущества десятилетнего лечения тамоксифеном над пятилетним. В самом крупном исследовании NSABP-14 участвовало 1100 пациентов, находившихся в ремиссии после пятилетнего лечения тамоксифеном. Пациенты были рандомизированы на две группы: в одной (группа тамоксифена) продолжали терапию еще пять лет, в другой (группа плацебо) лечение было прекращено. Результаты показали только значительное нарастание побочных токсических эффектов у пациентов группы тамоксифена [1, 5]. За семь лет наблюдения показатель безрецидивной выживаемости составил 82% в группе плацебо и 78% в группе тамоксифена (р = 0,03).

Предположение о том, что пролонгированное (более пяти лет) лечение тамоксифеном характеризуется нарастанием побочных эффектов, подтверждено экспериментальными данными. В ряде случаев отмечался агонистический, а не антагонистический эффект на рост рака молочной железы [6, 7]. Именно поэтому продолжительное время врачи-онкологи полагали, что пятилетняя адъювантная терапия тамоксифеном оптимальна.

Несмотря на проведение других, более крупных классических исследований [8, 9], Национальный онкологический институт США (National Cancer Institute – NCI) заявил, что «имеются все доказательства, что пятилетнее лечение тамоксифеном может считаться стандартом адъювантного лечения женщин любого возраста с инвазивным гормон-рецептор-положительным раком молочной железы» [10].

После публикации результатов крупных исследований к вопросу о продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном стали подходить иначе.

В международном исследовании ATLAS свыше 12 000 больных ранним раком молочной железы (РМЖ), завершивших пятилетнее лечение тамоксифеном, были рандомизированы на две группы – группу тамоксифена и группу плацебо. Пациентки первой группы продолжили лечение тамоксифеном до десяти лет, пациентки второй прекратили лечение [11]. Результаты терапии 6846 женщин с известными ER+ (эстроген-рецепторы) показали, что десятилетнее лечение тамоксифеном сокращает риск рецидива и смертности от РМЖ на 1/3 (р = 0,01) и смертности от всех причин на 1/2 (р = 0,01) по сравнению с пятилетним лечением.

Представляется, что польза от такого лечения имеет накопительное свойство и проявляется позднее. В первые пять лет продолженной терапии тамоксифеном наблюдалось умеренное сокращение частоты рецидива заболевания по сравнению с более выраженной отсроченной пользой (carryover benefit) на протяжении следующих пяти лет после десятилетнего лечения тамоксифеном.

Снижение смертности от РМЖ стало заметным по завершении десятилетнего лечения тамоксифеном: сначала благодаря отсроченной пользе после первых пяти лет лечения, а затем благодаря дополнительной пользе после последующего пятилетнего лечения. В целом установлено снижение относительного риска рецидива заболевания на 39%, риска смертности от РМЖ на 30%, риска смертности от всех причин на 48% (р

Среди наиболее существенных побочных эффектов при десятилетнем лечении отмечалось увеличение риска рака эндометрия (относительный риск (ОР) 1,74) и эмболии легких (ОР 1,87). Вопреки ожиданиям нарастания частоты инсультов не наблюдалось. Зафиксировано снижение частоты ишемии миокарда (ОР 0,76). В целом польза от длительного (продленного) применения тамоксифена существенно выше рисков побочных эффектов.

В исследовании aTTom с аналогичным дизайном участвовали 6953 британские женщины. Пациентки одной группы после пятилетней терапии тамоксифеном продолжили ее еще в течение пяти лет, пациентки другой приостановили терапию [12]. Результаты aTTom усилили достижения программы ATLAS. Частота рецидива заболевания составила 16,7% в группе десятилетнего лечения тамоксифеном и 19,3% в группе пятилетнего лечения.

Как и в исследовании ATLAS, имел место зависимый от времени риск сокращения рецидива при десятилетнем лечении тамоксифеном (ОР 0,99–0,75). Более продолжительное лечение сокращало также риск смертности от РМЖ на 14% (ОР 1,05 в период от пяти до девяти лет и ОР 0,86 в последующие годы).

Наиболее серьезным побочным эффектом длительного лечения тамоксифеном стало нарастание частоты рака эндометрия: 102 случая при десятилетнем лечении и 45 случаев при пятилетнем лечении (ОР 2,2), 37 (1,1%) и 20 (0,6%) соответственно случаев смерти от рака эндометрия (р = 0,002). Польза тамоксифена в исследовании aTTom скорее всего значительнее, чем сообщалось, поскольку у 61% пациентов был неизвестен статус ER. Установлено, что 20% пациентов имели ER-негативный статус (не чувствительны к тамоксифену).

Комбинированный анализ результатов проектов aTTom и международного проекта ATLAS показал статистически значимое снижение частоты рецидивов и смертности от РМЖ, а также улучшение показателей общей выживаемости (р = 0,005).

Таким образом, при ER+ продолжение терапии тамоксифеном от пяти до десяти лет сопровождается уменьшением частоты рецидивирования на седьмом году. Снижение смертности от РМЖ наблюдается после десяти лет терапии.

Сравнивая показатели смертности при пятилетнем применении тамоксифена и показатели контрольной группы (без тамоксифена) и экстраполируя их на результаты десятилетнего лечения тамоксифеном, можно предположить, что длительная терапия снижает смертность от РМЖ на 1/3 (33%) в первые десять лет от установления диагноза и на 1/2 (50%) впоследствии.

Альтернативой тамоксифену является селективный модулятор рецепторов эстрогена торемифен. Об адекватности замены тамоксифена торемифеном в адъювантной терапии свидетельствует как минимум сопоставимая клиническая эффективность, продемонстрированная в крупных клинических исследованиях. Кроме того, проведенный метаанализ исследований FBCG и IBSSG выявил статистически значимое преимущество торемифена в безрецидивной выживаемости (р = 0,037) у больных с доказанным позитивным ER-статусом.

Важные данные, потенциально влияющие на выбор варианта адъювантного лечения, были получены при сравнительном анализе частоты развития осложнений при длительном применении тамоксифена и торемифена. Проведенный анализ продемонстрировал значимое снижение частоты развития пролиферативных изменений эндометрия и развития тромбозов, включая случаи тромбоэмболии легочной артерии. В отличие от пациентов, применявших тамоксифен, пациенты, получавшие торемифен, в 1,5 раза реже отказывались от лечения, что косвенно свидетельствовало о его меньшем влиянии на качество жизни. Последнее с учетом современных тенденций к продлению периода адъювантной терапии до десяти лет представляется актуальным.

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы

Разработка ингибиторов ароматазы рассматривалась как альтернатива терапии тамоксифеном с целью предотвращения синтеза эндогенных эстрогенов у женщин в пост- и пременопаузальном периоде, у которых супрессирована (подавлена) овариальная функция [13, 15].

Как оказалось, ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, эксеместан) превосходят по эффективности тамоксифен в адъювантной эндокринотерапии и считаются предпочтительным стандартом адъювантной терапии у женщин в постменопаузальном периоде с ER+ РМЖ [15–17].

Продленная (продолженная) адъювантная терапия ингибиторами ароматазы после пяти лет лечения тамоксифеном

Как и тамоксифен, ингибиторы ароматазы обычно назначают в течение пяти лет. В ходе крупнейшего клинического исследования NCIC CTG MA.17 сравнивали эффективность пятилетнего лечения летрозолом с таковой плацебо после завершения стандартного (4–6 лет) адъювантного лечения тамоксифеном у женщин в постменопаузальном периоде с продолжающейся ремиссией [18].

При среднем периоде наблюдения 2,4 года отмечалось значительное снижение риска рецидива у принимавших летрозол (ОР 0,57; p = 0,00008). После этого срока исследование стало открытым, что позволило пациенткам контрольной группы перейти на прием летрозола. При среднем периоде наблюдения 30 месяцев относительное сокращение риска рецидива составило 42% при лечении летрозолом [19]. Летрозол статистически значимо сокращал риск возникновения отдаленных метастазов у больных с метастазами и без метастазов в лимфоузлах и значительно (на 39%) улучшал общую выживаемость у больных с метастазами в лимфоузлах.

Групповой анализ MA.17 показал, что летрозол оказывает одинаково благоприятный эффект как в более старших возрастных группах (> 70 лет), так и в более молодых (

Важно, что 877 женщин пременопаузального возраста при первичном диагнозе и начале терапии тамоксифеном характеризовались более выраженным улучшением безрецидивной выживаемости на фоне применения летрозола (ОР 0,26), чем остальные 4289 женщин постменопаузального возраста в начале терапии тамоксифеном (ОР 0,67; p = 0,03) [20]. Поэтому пременопаузальные пациентки, перешедшие к завершению адъювантного лечения тамоксифеном в категорию постменопаузальных, существенно выигрывают от продленной эндокринотерапии.

Оптимальная продолжительность применения ингибиторов ароматазы остается неясной. Специальный анализ свидетельствует о том, что показатель ОР в отношении безрецидивной (DFS) и безметастатической (DDFS), но не общей (OS) выживаемости продолжает опускаться за пределы 48 месяцев лечения. Следовательно, польза летрозола возрастает при более длительном лечении [21].

Таким образом, терапия ингибиторами ароматазы даже более чем через семь лет после установления диагноза продолжает снижать риск поздних рецидивов при ER+ РМЖ.

Побочные эффекты продленной адъювантной терапии ингибиторами ароматазы

Оценка качества жизни 3612 пациенток из проекта МА.17 показала, что у принимавших летрозол чаще возникали осложнения, такие как приливы, отсутствие аппетита, артралгии, миалгии, алопеция. В общей популяции больных (5187 женщин) лечение переносилось хорошо; 4,5% пациенток, получавших летрозол, выбыли из исследования из-за токсичности (3,6% пациенток из группы плацебо) (р = 0,019). В целом пожилые пациентки (≥ 70 лет) прекращали лечение чаще (на 24%), чем более молодые [22].

Сравнение летрозола и плацебо не показало отличий в частоте сердечно-сосудистых осложнений и гиперхолестеринемии [19].

Увеличенный риск остеопороза как результат глубокого подавления продукции эстрогенов и ускорение костной резорбции также наблюдались в иcследовании МА.17 у женщин, получавших летрозол (8,1%) (6% в группе плацебо) (p = 0,003). Однако статистически значимого увеличения частоты переломов костей не наблюдалось (5,3 против 4,6%; р = 0,25) [23].

Чистые антиэстрогены (фулвестрант) в лечении рака молочной железы

Несмотря на несомненно высокую эффективность тамоксифена и ингибиторов ароматазы, необходимо исследовать другие препараты, которые не уступали бы им в эффективности и в то же время не вызывали нежелательных побочных эффектов.

Элиминация частичных свойств агониста эстрогенов остается важной составляющей при разработке новых препаратов для гормонотерапии РМЖ. Специфический антиэстроген, характеризующийся высокой тропностью к рецепторам эстрогенов и одновременно лишенный свойств агониста, может иметь существенные преимущества перед тамоксифеном при лечении эстроген-зависимых заболеваний. Поиск таких средств увенчался открытием нескольких препаратов с более или менее приемлемым эффектом на доклинической фазе. Среди них препарат ICI 182,780, или фулвестрант, который был избран для дальнейшей разработки в клинических условиях в силу уникального фармакологического профиля и перспективы улучшения результатов лечения эстроген-чувствительных форм РМЖ. Фулвестрант (Фазлодекс®), будучи стероидным производным, способен полностью блокировать трофическое действие эстрадиола на матку, не обладает какой-либо эстрогенной активностью. Именно поэтому его назвали чистым антиэстрогеном.

Частичный эффект тамоксифена как агониста эстрогенов объясняется тем, что один из доменов в комплексе «тамоксифен – рецептор эстрогенов» остается активным, благодаря чему сохраняется способность к активации транскрипции и соответственно пролиферации эпителиальных клеток. В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидных антиэстрогенов) фулвестрант (Фазлодекс®) полностью лишает рецепторы эстрогенов способности активировать и ингибировать транскрипцию.

Множественные изменения в функции рецепторов эстрогенов из-за воздействия фулвестранта приводят в конечном итоге к блокаде действия эстрогенов. Вследствие разрегуляции рецепторов эстрогенов транскрипция ER-регулирующих генов также оказывается подавленной. В исследованиях у животных показано, что при опухолях молочной железы связывающая способность фулвестранта по отношению к рецепторам эстрогенов приблизительно в 100 раз выше, чем у тамоксифена [24].

В нескольких исследованиях было показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии in vitro остаются чувствительными к ингибирующему их рост фулвестранту. Кроме того, подтвердилось, что один из вариантов резистентности к тамоксифену связан с его частичной активностью как агониста эстрогенов. Как продемонстрировали результаты дальнейших исследований in vivo, резистентные к тамоксифену опухоли после его длительного применения остаются чувствительными к препарату фулвестрант. Исследования у животных показали также, что фулвестрант (Фазлодекс®) блокирует активность тамоксифена в отношении эндометрия. Фазлодекс® не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает приливов, нередко наблюдаемых на фоне применения других антиэстрогенов.

Было проведено два крупных клинических исследования фазы III фулвестранта (Фазлодекс®) в дозе 250 мг ежемесячно и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных больных с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема тамоксифена (вторая линия эндокринотерапии). В американском исследовании № 0021 период от рандомизации до прогрессирования составил 19,3 месяца у получавших фулвестрант и 10,5 месяца (в два раза короче) у принимавших анастрозол.

Клинический благоприятный эффект (полный ответ + частичный ответ + стабилизация более 24 недель) достигал 42,3% при лечении фулвестрантом и заметно меньше (36,1%) при терапии анастрозолом [25]. Фулвестрант вводили в дозе 250 мг внутримышечно один раз в четыре недели, анастрозол применялся ежедневно перорально по 1 мг.

В европейском исследовании № 0021 установлена небольшая разница в частоте общего клинического эффекта фулвестранта (36,9%) и анастрозола (29,7%). Схожими были также частота клинического улучшения и продолжительность времени от рандомизации до прогрессирования.

При комбинированном анализе американского и европейского проектов, включавших 428 больных, принимавших фулвестрант в дозе 250 мг, и 423 больных, получавших анастрозол, отмечалась схожая эффективность. В то же время зарегистрирован более продолжительный период ремиссии в группе фулвестранта [26].

Основываясь на данных непосредственной эффективности фулвестранта и анастрозола, A. Howell (2003) провел анализ общей выживаемости [27]. Медиана времени наблюдения составила 27 месяцев. При использовании обоих препаратов наблюдалась относительно продолжительная выживаемость: 20% больных продолжают жить спустя пять лет после рандомизации. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 27,4 месяца в группе анастрозола и 27,7 месяца в группе фулвестранта в дозе 250 мг. Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, вызывал значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол. В целом фулвестрант в дозе 250 мг ежемесячно оказался высокоэффективным у больных с распространенным РМЖ, резистентным к тамоксифену. По крайней мере фулвестрант так же эффективен, как и анастрозол, при заболевании, прогрессирующем во время терапии классическими антиэстрогенами (так называемыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов). Для фулвестранта в дозе 250 мг характерна более длительная продолжительность ответа (ремиссии), чем для анастрозола.

Во второй линии эндокринотерапии общая выживаемость у принимавших фулвестрант в дозе 250 мг сравнима с аналогичным показателем при терапии нестероидными и стероидными ингибиторами ароматазы. Обычно фулвестрант используется в дозе 250 мг ежемесячно. Правда, появляется все больше данных о том, что более высокие, а также изменяющиеся и нагрузочные дозы наиболее эффективны.

В клиническом исследовании «Фазлодекс 0020» показано, что стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается через 3–6 месяцев лечения при ежемесячном введении 250 мг препарата. При использовании принципа нагрузочных доз стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается уже через месяц [28].

В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III CONFIRM с участием 736 больных оценивали эффективность фулвестранта в дозе 250 мг каждые 28 дней и в дозе 500 мг в 1-й, 14-й, 28-й дни от начала лечения и далее каждые 28 дней. В исследование включали пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе после прогрессирования на фоне гормональной терапии первой линии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы [29]. 42,5% больных фулвестрант назначали после ингибитора ароматазы, 57,5% – после тамоксифена.

Согласно результатам исследования, риск прогрессирования или смерти при использовании 500 мг фулвестранта оказался статистически значимо ниже на 20% по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68–0,94; p = 0,006). Медианы выживаемости без прогрессирования составили 6,5 и 5,5 месяца в группах 500 и 250 мг фулвестранта соответственно. Доля пациенток с клиническим ответом на терапию фулвестрантом составила 45,6% при дозе 500 мг и 39,6% при дозе 250 мг (p = 0,1).

К моменту проведения первичного анализа общей выживаемости умерли примерно 50% больных. При анализе была выявлена тенденция к снижению риска смерти на фоне применения фулвестранта в дозе 500 мг (по сравнению с дозой 250 мг). В дальнейшем было принято решение провести повторный анализ общей выживаемости к моменту, когда произойдет 75% событий. При повторном анализе риск смерти при использовании фулвестранта в дозе 500 мг оказался на 19% ниже по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69–0,96; p = 0,02 без коррекции на множественность анализов) [30].

Применение фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с 250 мг не приводило к увеличению частоты или выраженности нежелательных явлений, а также не меняло результатов оценки качества жизни больных.

Фулвестрант (Фазлодекс®) детально изучен в первой линии эндокринотерапии. В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 587 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ER+ опухолями у 78% пациентов, показана схожая эффективность фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно и тамоксифена (объективный ответ – 33,2 и 31,1% соответственно) [31]. В группе фулвестранта реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций при введении фулвестранта отмечалась у 2,9% пациентов.

В рандомизированном исследовании фазы II FIRST с участием 205 больных сравнивали эффективность фулвестранта в дозе 500 мг ежемесячно с таковой анастрозола в качестве гормональной терапии первой линии у пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе. Группы не отличались по первичной конечной точке – доле больных с клинической эффективностью (72,5% в группе фулвестранта 500 мг и 67% в группе анастрозола), а также по доле больных с объективным ответом на терапию (36 и 35,5% соответственно) [32].

Между тем применение фулвестранта в дозе 500 мг сопровождалось снижением риска прогрессирования на 36% по сравнению с анастрозолом (ОР прогрессирования 0,64; 95% ДИ 0,46–0,90; p = 0,01). Медиана времени до прогрессирования в группе фулвестранта в дозе 500 мг составила 23,4 месяца, в группе анастрозола – 13,1 месяца [33].

Риск смерти на фоне терапии фулвестрантом в дозе 500 мг также оказался на 30% ниже, чем при использовании анастрозола (ОР смерти 0,70; 95% ДИ 0,50–0,98; p = 0,041; медианы общей выживаемости 54,1 месяца в группе фулвестранта в дозе 500 мг и 48,4 месяца в группе анастрозола) [34].

В настоящее время проводится исследование фазы III FALCON, посвященное оценке эффективности фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в качестве терапии первой линии у больных ER+ распространенным РМЖ в постменопаузе.

Отсутствие перекрестной резистентности и различный механизм действия фулвестранта, тамоксифена и нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозола, летрозола) создают уникальные возможности для широкого применения чистых антиэстрогенов у больных РМЖ. Доказано, что пациентки, отвечающие на терапию фулвестрантом, сохраняют чувствительность к последующей эндокринотерапии мегестрол-ацетатом и ингибиторами ароматазы. Клиническая эффективность при этом достигает 46% [35].

В то же время больные, прогрессирующие после применения нестероидных ингибиторов ароматазы, могут быть чувствительны к фулвестранту (Фазлодекс®) и эксеместану.

Принимая во внимание, что подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+ (прогестерон)) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®). Выполнено по крайней мере два клинических исследования фулвестранта во второй или третьей линии у постменопаузальных больных с развившейся резистентностью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Благоприятный клинический эффект в работе N.M. Perry [36] наблюдался у 28,4% больных, в исследовании J.N. Ingle [37] – у 32,5% пациентов.

Фулвестрант в предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии рака молочной железы

Недостаточная эффективность цитотоксической химиотерапии при гормонозависимых (ER+/PR+) опухолях побудила к проведению клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова впервые в клинической онкологии было проведено прямое сравнение предоперационной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастрозол, эксеместан) и химиотерапии (антрациклины + таксаны), показавшее преимущество эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ [38, 39].

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ включают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сейчас фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) ER. В экспериментальных моделях фулвестрант не характеризуется свойствами частичного агониста эстрогенов, присущими тамоксифену. В доклинических исследованиях на модели человеческого РМЖ фулвестрант продемонстрировал больший потенциал, чем тамоксифен, в подавлении роста опухоли и оказался эффективным в подавлении роста опухолей, резистентных к тамоксифену. У постменопаузальных больных РМЖ предоперационное введение фулвестранта (50, 125 или 250 мг внутримышечно) за 14–21 день до операции вызывало дозозависимое сокращение экспрессии обоих рецепторов стероидных гормонов (ER и PR). Лечение тамоксифеном в стандартной дозе (20 мг ежедневно) вызывало увеличение экспрессии рецепторов PR, что подтверждает его частичную активность как агониста эстрогенов.

В мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях по оценке тамоксифена и фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве первой линии гормонотерапии распространенных и метастатических форм РМЖ не выявлено статистически значимых отличий в отношении времени до прогрессирования (6,8 и 8,3 месяца соответственно; р = 0,88) [40].

Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с таковой ингибиторов ароматазы представлена в таблице.

В ходе двух рандомизированных исследований сравнивали эффективность фулвестранта с таковой анастрозола у 851 больной с распространенным РМЖ после предшествующей эндокринотерапии. Эффективность фулвестранта 250 мг внутримышечно один раз в месяц была сопоставимой или чуть выше, чем у анастрозола, с приемлемым профилем побочных событий [25].

В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова продолжается исследование «Неоадъювантная эндокринотерапия фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ».

Частота общего объективного ответа на неоадъювантную эндокринотерапию составила 61,5% у получавших фулвестрант и 67,5% у принимавших ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан) (р = 0,5). Ни по одному из показателей клинического ответа на предоперационное лечение (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) не выявлено статистически значимых отличий между фулвестрантом и ингибиторами ароматазы.

Новым подходом к повышению эффективности является применение комбинированной эндокринотерапии. В экспериментах у животных выявлено замедление развития резистентности к ингибиторам ароматазы при добавлении фулвестранта по сравнению с лечением только ингибиторами ароматазы [41].

Конкуренция фулвестранта и циркулирующего эстрадиола за связывание с основной мишенью (рецепторами эстрогенов) облегчается ингибиторами ароматазы в пользу фулвестранта. При этом величина эффекта фулвестранта характеризуется дозозависимой кривой [42].

Начат ряд клинических испытаний фаз II–III применения комбинированной терапии «фулвестрант + анастрозол» в неоадъювантном лечении («Фулвестрант 0057») и при лечении метастатических форм РМЖ (клинические исследования FACT, SWOG-0226, SOFEA).

Не исключено, что фулвестрант станет более подходящим агентом для эффективной терапии РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб. Уже имеются результаты доклинических исследований воздействия фулвестранта и тамоксифена на опухоли, экспрессирующие HER2 [43]. Рост HER2-негативных опухолей заметно подавлялся как тамоксифеном, так и фулвестрантом.

Опухоли, сверхэкспрессирующие HER2, как правило, были резистентны к тамоксифену, но чувствительны к фулвестранту. Чувствительность к тамоксифену восстанавливалась при его комбинации с трастузумабом. Однако комбинация «фулвестрант + трастузумаб» характеризовалась более выраженным противоопухолевым эффектом.

Клинические наблюдения у больных распространенным РМЖ с высокой экспрессией HER2 свидетельствуют о том, что фулвестрант и в монотерапии (без трастузумаба) обеспечивает клиническое благополучие у 40% больных, получавших в первой и второй линиях другие виды лечения [44].

Успехи предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии, достигнутые за последние несколько лет, связаны прежде всего с появлением нового класса препаратов (ингибиторов ароматазы третьего поколения и Фазлодекса), пониманием патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования РМЖ и причин резистентности к отдельным видам эндокринотерапии. Дальнейший прогресс эндокринотерапии связан с новыми комбинациями лекарственных препаратов (например, Фазлодекс® и ингибитор ароматазы), уточнением дозозависимых эффектов, добавлением к эндокринотерапии таргетных препаратов.

Резистентность к эндокринотерапии и способы ее преодоления

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6.

Разработка ингибиторов mTOR (эверолимус), избирательных ингибиторов СDK4 и 6 (палбоциклиб), успешно исследованных в фазе II клинических исследований, связана с преодолением резистентности к эндокринотерапии ER+ РМЖ.

В последние годы все более широкое признание получает представление о том, что в процессе опухолевой прогрессии при РМЖ особое значение имеет комплексное взаимодействие между рецепторами стероидных гормонов и рецепторами факторов роста. Считается, что это взаимодействие (cross-talk) является основной причиной развития резистентности РМЖ к эндокринотерапии. Поскольку среди рецепторов различных факторов роста для РМЖ наиболее важны рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в первую очередь HER2, повышенное внимание уделяется оценке эффективности совместного применения препаратов эндокринотерапии и ингибиторов рецептора EGFR [45–47].

В качестве одного из возможных механизмов развития резистентности к эндокринной терапии у ER+, НЕR2-позитивных клеток РМЖ считается адаптивное увеличение уровня HER2 в ответ на длительное эндокринное воздействие.

На модели клеток РМЖ с приобретенной резистентностью в результате длительного воздействия тамоксифеном показано, что применение двойного ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (лапатиниб) приводит к восстановлению чувствительности клеток к тамоксифену. Этот эффект связывают с реактивацией геномного механизма действия ER вследствие ингибирования взаимной активации ER и НЕR2 [48].

В одном из первых исследований эффективности сочетания препаратов эндокринотерапии и таргетной терапии, включившем 22 больных распространенным НЕR+ РМЖ, которые ранее получали тамоксифен, показано, что комбинация трастузумаба и летрозола достаточно эффективна. Объективный эффект отмечен у 4 (27%) больных. В двух случаях зарегистрирована полная ремиссия. Длительность ремиссий превышала один год, причем у двух больных она продолжалась более двух лет. Медиана времени до прогрессирования оказалась равной 31 неделе. При этом 43% больных прожили без прогрессирования более года [49]. Результаты этого исследования стимулировали проведение сравнительного исследования комбинации трастузумаба и ингибиторов ароматазы.

В мультицентровом клиническом исследовании TAnDEM показано, что комбинация трастузумаба и анастрозола у больных метастатическим РМЖ превосходит по непосредственной эффективности лечение одним анастрозолом. В этом рандомизированном исследовании фазы III участвовало 207 ранее не леченных больных с HER2+ опухолями. Пациентки получали либо анастрозол (1 мг/день), либо комбинацию анастрозола в той же дозе с трастузумабом по 2 мг/кг еженедельно. При оценке длительности периода до прогрессирования зарегистрировано статистически значимое повышение этого показателя при комбинированном лечении – с 3,8 до 5,6 месяца (р = 0,006). Объективный эффект также чаще отмечался при комбинированной терапии в 20,3 и 6,6% случаев соответственно. Однако общая выживаемость в группах статистически не различалась. Исследователи объясняют это тем, что 70% больных в группе анастрозола при прогрессировании начинали получать трастузумаб.

Наиболее значительным клиническим исследованием эффективности сочетания препаратов эндокринотерапиии и таргетного лечения пока остается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование EGF30008, в котором участвовало 212 клиник разных стран. В исследование включено 1286 ранее не леченных больных распространенным РМЖ. Больных рандомизировали на две группы – группу летрозола (2,5 мг/день) и лапатиниба (1500 мг/день) и группу летрозола + плацебо.

Среди больных, включенных в исследование, у 219 были HER+ опухоли. В этой группе объективный эффект при комбинированном лечении отмечался в 37,9% случаев, у больных, получавших летрозол, – в 14,8%. Клинический эффект зарегистрирован у 48,7 и 28,7% больных соответственно (р = 0,003). Медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,0 до 8,2 месяца (p = 0,019). В этой группе наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости больных, получавших комбинированное лечение, причем 41% пациенток были живы к моменту подведения итогов.

В группе больных с HER2-негативными опухолями результаты оказались не столь значительными, но существенными. При сравнении групп больных, равноценных по набору прогностически значимых факторов (общее состояние по ECOG-статусу, предшествующая адъювантная терапия тамоксифеном, распространенность и характер метастатического поражения), также отмечалось статистически значимое увеличение времени до прогрессирования у больных, получавших комбинированное лечение (р = 0,01). Однако непосредственная эффективность лечения в сравниваемых группах была одинаковой.

В другом исследовании показана возможность усиления эффективности летрозола при неоадъювантной терапии при сочетании с ингибитором mTOR. В рандомизированном исследовании фазы II 270 постменопаузальных больных с операбельным РМЖ в течение четырех месяцев до операции получали либо комбинацию летрозола (2,5 мг/день) и нового ингибитора mTOR препарата эверолимус (10 мг/день), либо летрозол и плацебо. Объективный эффект, регистрируемый по уменьшению размеров опухоли по данным пальпации, отмечен в 68,1% случаев при комбинированной терапии против 59,1% в группе монотерапии. При сравнении Ki-67 в биоптатах опухоли, полученных до лечения и на 15-й день терапии, установлено, что существенное уменьшение этого показателя значительно чаще регистрировалось при комбинированной терапии (57 и 30% соответственно). Побочные явления 3–4-й степени чаще развивались у больных, получавших летрозол и эверолимус (22,6 и 3,8% случаев) [50].

Утрата контроля клеточного цикла является характерной особенностью злокачественных новообразований. При многих их видах происходит гиперактивация CDK4 и 6, что влечет за собой потерю контроля над пролиферацией [51, 52]. CDK4 и 6 – ключевые регуляторы клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [53, 54].

CDK4 и 6, активность которых часто возрастает при РМЖ, экспрессирующем ER+, являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ РМЖ [55, 56].

Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4 и 6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1.

Палбоциклиб представляет собой экспериментальный препарат пероральной таргетной терапии, избирательно ингибирующий циклин-зависимые киназы CDK4 и 6, что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток [57].

PALOMA-1 (известно как исследование 1003 и TRIO-18) – исследование фазы II, посвященное оценке выживаемости без прогрессирования (PFS) у женщин в постменопаузе с ER+, HER2-распространенным РМЖ, получавших палбоциклиб (125 мг один раз в сутки в течение трех из четырех недель в виде повторных циклов) в комбинации с летрозолом по сравнению с монотерапией летрозолом (2,5 мг один раз в сутки по непрерывной схеме). В первой части исследования участвовали 66 пациенток с ER+, HER2-распространенным РМЖ. Во вторую часть дополнительно включили 99 пациенток, отобранных на основании наличия опухолевых биомаркеров: амплификации циклина D1 и/или утраты p16. Окончательные результаты исследования PALOMA-1 продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя PFS в группе комбинированной терапии (палбоциклиб + летрозол) как в первой, так и во второй части исследования. PFS включает период времени от рандомизации до момента установления прогрессирования заболевания либо смерти от любых причин.

Исследование PALOMA-1 проводилось в сотрудничестве с исследовательской программой Jonsson Cancer Center’s Revlon/UCLA Women’s Cancer Research Program, осуществляемой под руководством доктора Dennis Slamon. Многоцентровое исследование PALOMA-1 проводилось в 101 центре, расположенном в разных странах мира.

В исследовании PALOMA-1 была достигнута основная цель – статистически значимое увеличение продолжительности периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с монотерапией летрозолом у пациенток в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, экспрессирующим ER+, в отсутствие экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2-). У женщин, получавших комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом, медиана PFS составила 20,2 месяца. Это статистически значимое улучшение по сравнению с данным показателем у женщин, получавших монотерапию летрозолом, – 10,2 месяца (ОР 0,488; 95% ДИ 0,319–0,748; p = 0,0004). Эти данные были представлены на ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2014 г., проходившей в Сан-Диего.

Окончательные результаты оценки дополнительных целей исследования: длительности терапии и частоты клинической пользы – продемонстрировали превосходство комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом над монотерапией летрозолом. В соответствии с протоколом исследования PALOMA-1 была также выполнена начальная оценка общей выживаемости (OS), которая также являлась дополнительной целью исследования. Медиана OS в группе комбинированной терапии составила 37,5 месяца, а в группе пациенток, получавших монотерапию летрозолом, – 33,3 месяца. Различие между группами составило 4,2 месяца (ОР 0,813; 95% ДИ 0,492–1,345). Анализ последующего наблюдения OS будет выполнен после регистрации большего количества дополнительных событий.

Комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом в целом характеризовалась хорошей переносимостью. Профиль безопасности данной комбинации соответствовал ранее опубликованным данным. Наиболее частые нежелательные явления в группе комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом включали нейтропению (снижение количества нейтрофилов), лейкопению (снижение общего количества лейкоцитов), утомляемость и анемию. Нейтропения, наблюдавшаяся в группе комбинированной терапии, была некумулятивной и клинически контролируемой. Случаев фебрильной нейтропении не отмечалось ни в одной группе. Нейтропения представляет собой фармакодинамически обусловленный антипролиферативный побочный эффект палбоциклиба и означает ингибирование CDK4 и связанные с ним эффекты в отношении костного мозга.

В настоящее время начата регистрация палбоциклиба в США и Российской Федерации.

Заключение

Установлено, что применение тамоксифена до десяти лет у пациенток любого возраста с ER+ РМЖ и ингибиторов ароматазы в течение пяти лет после пятилетнего лечения тамоксифеном снижает угрозу рецидива заболевания и смертность от рака молочной железы. Пока нет прямых сравнительных исследований относительной эффективности этих двух долгосрочных видов адъювантной эндокринотерапии, как нет и прямых доказательств продолженной терапии ингибиторами ароматазы более пяти лет, хотя косвенные данные свидетельствуют о возможной пользе такого лечения.

Важной задачей является идентификация пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от долгосрочной (десять лет) эндокринотерапии.

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ подразумевают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию ER. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сегодня фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) рецепторов эстрогенов.

Подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®).

Новым подходом к повышению эффективности эндокринотерапии является применение комбинированной эндокринотерапии (например, фулвестрант + ингибитор ароматазы).

Возможно, фулвестрант станет наиболее подходящим агентом для эффективной терапии HER2-позитивного РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что молекулярный подход, включая платформы генной экспрессии, такие как ROR – PAM50, может добавить ценную прогностическую информацию к классическим клиническим параметрам при планировании системной терапии РМЖ.

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация СDK4 и 6.

Разработанные ингибиторы mTOR (эверолимус), избирательные ингибиторы СDK4 и 6 (палбоциклиб) успешно исследованы в фазе II клинических испытаний.

Тамоксифен | Рак груди сейчас

1. Что такое тамоксифен?
2. Как действует тамоксифен?
3. Когда назначают тамоксифен?
4. Как принимают тамоксифен?
5. Как долго мне нужно будет принимать тамоксифен?
6. Каковы возможные побочные эффекты тамоксифена?
7. Сгустки крови
8. Можно ли принимать тамоксифен с другими препаратами?
9. Контрацепция при приеме тамоксифена
10. Влияет ли тамоксифен на фертильность?

1. Что такое тамоксифен?

Тамоксифен — это вид гормональной (эндокринной) терапии, применяемой для лечения рака груди как у женщин в пременопаузе (женщины, которые еще не прошли менопаузу), так и у женщин в постменопаузе.Его также можно принимать мужчинам, больным раком груди.

Тамоксифен и коронавирус (Covid-19)

Прием тамоксифена не влияет на ваш риск заражения коронавирусом или серьезного заболевания, если вы все же заразитесь им. Прием тамоксифена не влияет на вашу иммунную систему.

Продолжайте принимать гормональную терапию и следуйте рекомендациям по коронавирусу от Национальной службы здравоохранения.

Вы можете ознакомиться с нашими часто задаваемыми вопросами о раке груди и коронавирусе или ознакомиться с рекомендациями, подготовленными благотворительными организациями One Cancer Voice в партнерстве с NHS England.

Наверх


2. Как действует тамоксифен?

Гормон эстроген может стимулировать рост некоторых видов рака груди. Тамоксифен будет назначен только в том случае, если у вашего рака груди есть рецепторы в клетке, которые связываются с гормоном эстрогеном (известный как положительный по рецепторам эстрогена или ER + рак груди). Инвазивный рак груди исследуется на рецепторы эстрогена с использованием ткани, взятой при биопсии или после операции. Когда эстроген связывается с этими рецепторами, он может стимулировать рост рака.

Тамоксифен действует на все тело (известное как системное лечение) и блокирует действие эстрогена на эти рецепторы. Это помогает не дать эстрогену стимулировать рост любых клеток рака груди.

Если рецепторы эстрогена не обнаружены, рак груди известен как отрицательный по рецепторам эстрогена или ER-. Также могут проводиться анализы на рецепторы прогестерона (другого гормона).

Преимущества гормональной терапии менее очевидны для людей, у которых рак груди является положительным только по рецепторам прогестерона (PR + и ER-).Очень немногие виды рака груди попадают в эту категорию. Однако, если это так, ваш специалист обсудит, подходит ли вам тамоксифен.

Если ваш рак не имеет рецепторов гормонов, тамоксифен не принесет вам никакой пользы.

Большинство случаев рака груди у мужчин являются положительными по рецепторам эстрогена. Узнайте больше о лечении рака груди у мужчин.

Наверх


3. Когда назначают тамоксифен?

Тамоксифен может быть назначен при первичном, рецидивном или вторичном раке груди.Его также можно использовать для снижения риска развития рака груди у женщин, у которых в семейном анамнезе имеется значительный семейный анамнез рака груди.

Первичный рак груди

Тамоксифен можно использовать для лечения первичного рака груди. Обычно его назначают в качестве дополнительного лечения после операции, чтобы снизить риск возврата рака молочной железы в ту же грудь или нового рака молочной железы, развивающегося в любой из молочных желез или распространяющегося где-то еще в организме. Это называется адъювантной (дополнительной) терапией.Если вы собираетесь принимать тамоксифен в рамках лечения первичного рака груди, ваш специалист скажет вам, когда лучше всего начать.

Иногда тамоксифен может использоваться в качестве первого средства для лечения рака груди. Это может быть, когда операция не подходит или ее нужно отложить. Иногда его назначают перед операцией (известной как неоадъювантная или первичная терапия), чтобы уменьшить крупный рак молочной железы и сделать возможной операцию по сохранению груди, а не мастэктомию.

Для людей, у которых диагностирована ранняя форма рака груди, называемая протоковой карциномой in situ (DCIS), преимущества тамоксифена менее очевидны.Некоторые данные свидетельствуют о том, что прием тамоксифена после операции по поводу DCIS снижает риск рецидива рака молочной железы (рецидива) в той же самой груди и развития нового рака молочной железы с обеих сторон. Ваш специалист обсудит, считает ли он, что это будет полезно для вас.

Рецидив или вторичный рак груди

Тамоксифен также может использоваться для лечения местного рецидива или местно-распространенного рака груди (известного как региональный рецидив). Его также можно использовать, если вам поставили диагноз вторичный рак груди.

Для снижения риска развития рака груди

Тамоксифен может быть вариантом для некоторых людей, у которых нет рака груди, но которые подвержены повышенному риску развития рака груди, потому что у них большой семейный анамнез. Его дают, чтобы снизить риск развития рака груди. Ваш специалист обсудит это, если это вариант для вас. Узнайте больше об управлении повышенным риском рака груди.

Наверх


4.Как принимают тамоксифен?

Тамоксифен принимают в виде таблеток. Иногда его могут прописать в виде жидкости тем, кто испытывает трудности с глотанием. Рекомендуемая доза для большинства людей составляет 20 мг в день. Лучше принимать его каждый день в одно и то же время. Если вы пропустите прием, вам не нужно принимать дополнительную на следующий день. Уровень препарата в вашем организме останется достаточно высоким по сравнению с предыдущим днем. Если по какой-либо причине вы хотите прекратить прием тамоксифена, сначала поговорите со своим специалистом. Это связано с тем, что отказ от приема препарата в течение рекомендованного времени может увеличить риск рецидива рака груди.

Наверх


5. Как долго мне нужно будет принимать тамоксифен?

Рекомендуемая продолжительность приема тамоксифена будет варьироваться в зависимости от индивидуальных обстоятельств.

Люди, получающие лечение от первичного рака груди, обычно принимают тамоксифен от пяти до десяти лет.

Если во время приема тамоксифена у вас наступил постменопаузальный период, ваша группа специалистов может порекомендовать вам перейти с тамоксифена на другую гормональную терапию, известную как ингибитор ароматазы (например, анастрозол, экземестан или летрозол).Это может произойти через два-три года приема тамоксифена или после пяти лет приема тамоксифена. Они могут сделать несколько анализов крови, чтобы проверить ваш менопаузальный статус, прежде чем менять гормональную терапию.

Иногда тамоксифен рекомендуется после приема ингибитора ароматазы.

Для более молодых женщин, находящихся в пременопаузе, тамоксифен можно назначать отдельно или иногда вместе с подавлением функции яичников (лечение, останавливающее работу яичников).

Если вы принимаете тамоксифен от местнораспространенного рака молочной железы или от вторичного рака молочной железы, вы обычно продолжаете принимать его до тех пор, пока он удерживает ваш рак под контролем.

Если у вас большой семейный анамнез и вы принимаете тамоксифен, чтобы снизить риск развития рака груди, вы обычно будете принимать его в течение пяти лет.

Прекращение приема тамоксифена

Ваша группа специалистов сообщит вам, когда следует прекратить прием тамоксифена. Вам не нужно прекращать прием постепенно.

Наверх


6. Каковы возможные побочные эффекты тамоксифена?

Как и любое лекарство, тамоксифен может вызывать побочные эффекты.Все по-разному реагируют на наркотики. У некоторых людей будет больше побочных эффектов, чем у других, а у некоторых вообще нет побочных эффектов. Небольшое количество побочных эффектов или их отсутствие не означает, что препарат неэффективен.

Побочные эффекты тамоксифена обычно не тяжелые. Однако у некоторых людей они могут причинять страдания и нарушать повседневную жизнь. Поговорите со своей командой специалистов или терапевтом, поскольку могут быть полезные методы лечения.

Мы не перечисляем здесь все возможные побочные эффекты. Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения по поводу побочных эффектов, независимо от того, перечислены они ниже или нет, поговорите со своей командой специалистов.

Тамоксифен производится различными производителями. Некоторые таблетки могут отличаться дополнительными ингредиентами (например, консервантами). Это означает, что цвет, форма, размер, а иногда и вкус таблеток разных производителей могут различаться. Однако это не влияет на эффективность лечения.

Некоторые люди сообщают об изменении побочных эффектов, которые они испытывают, если принимают тамоксифен другого производителя. Это говорит о том, что некоторые люди находят тамоксифен, произведенный одним производителем, лучше, чем другой.

Вы можете обсудить это со своей группой специалистов или терапевтом или спросить фармацевта, который отпускает ваши рецепты, могут ли они предоставить вам тамоксифен от производителя, с которым вы чувствуете себя наиболее комфортно.

Общие побочные эффекты

Симптомы менопаузы

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме тамоксифена являются симптомы менопаузы. К ним относятся приливы, ночная потливость и нарушение сна, раздражение влагалища (например, сухость и зуд), потеря полового влечения (либидо) и изменения настроения.

Некоторым людям помогает дополнительная терапия. Возможно, вы захотите прочитать нашу информацию о том, как справиться с изменениями в вашем теле, интимной близости и сексе.

Влияние на периоды

Женщины, у которых все еще есть регулярные периоды, могут обнаружить, что их периоды изменились. Например, они могут быть более светлыми и / или нерегулярными, или могут вообще прекратиться. Это также может быть связано с тем, что менопауза наступила естественным образом в это время или потому, что другое лечение, такое как химиотерапия, вызвало более раннюю менопаузу.Иногда менструальный цикл возобновляется после прекращения приема тамоксифена. Узнайте больше о фертильности и тамоксифене.

Удержание жидкости

Некоторые женщины считают, что прибавляют в весе во время лечения, хотя нет четких доказательств связи увеличения веса с тамоксифеном. Тамоксифен иногда может вызывать задержку жидкости, что может повлиять на вес.

Выделения из влагалища

Выделения из влагалища являются обычным явлением при приеме тамоксифена, но сообщите об этом своему специалисту или терапевту, чтобы исключить любую инфекцию.

Расстройство желудка или тошнота

Некоторые люди испытывают несварение желудка или легкую тошноту. Обычно это наиболее заметно, когда они начинают принимать тамоксифен. Эти симптомы обычно улучшаются или становятся более управляемыми со временем, и им может помочь прием тамоксифена с пищей.

Влияние на здоровье костей

Если вы находитесь в постменопаузе, есть данные о том, что тамоксифен замедляет процесс потери костной массы, снижая риск остеопороза (истончение кости). Однако тамоксифен может немного повысить риск остеопороза у женщин в пременопаузе.Маловероятно, что это приведет к остеопорозу, если не будет проведено лечение, останавливающее работу яичников.

Менее частые побочные эффекты

Воздействие на матку

Тамоксифен может влиять на слизистую оболочку матки (матки), известную как эндометрий, которая может утолщаться. Если у вас возникло неожиданное вагинальное кровотечение или боль, сообщите об этом своему терапевту или специалисту. В некоторых случаях применение тамоксифена у женщин в постменопаузе может вызвать полипы или кисты яичников или, что еще реже, рак матки (матки).Текущие данные свидетельствуют об отсутствии риска рака матки у женщин в пременопаузе, принимающих тамоксифен.

Изменение волос или растительности на лице

У некоторых женщин наблюдается выпадение или истончение волос при приеме тамоксифена. Небольшое количество женщин замечают увеличение пуховых волос на лице.

Изменения в видении

Существует очень небольшой риск изменения зрения, в том числе риск развития катаракты несколько выше, чем обычно.Если вы заметили какие-либо изменения в своем зрении, сообщите об этом своему терапевту или специалисту.

Изменения в печени

Тамоксифен может иногда вызывать изменения в работе печени. Эти изменения обычно очень легкие и вряд ли вызовут какие-либо симптомы. Как только вы закончите лечение, ваша печень обычно приходит в норму.

Другие возможные побочные эффекты

Некоторые женщины замечают изменение голоса.

Другие зарегистрированные побочные эффекты включают боли в суставах, усталость, трудности с концентрацией внимания, головные боли и судороги в ногах по ночам.

Какие побочные эффекты у мужчин?

У мужчин с раком груди при приеме тамоксифена могут возникать побочные эффекты, аналогичные побочным эффектам, которые испытывают женщины, например, приливы и головные боли. Ряд небольших исследований также отметили другие побочные эффекты, такие как снижение полового влечения, хотя оно восстановилось после прекращения лечения тамоксифеном.

Наверх


7. Сгустки крови

Люди с раком груди имеют более высокий риск образования тромбов.Их риск выше из-за самого рака и некоторых методов лечения рака груди. Тамоксифен увеличивает риск образования тромбов, таких как тромбоз глубоких вен (ТГВ). Люди с ТГВ подвержены риску развития тромбоэмболии легочной артерии. Это когда часть сгустка крови отрывается и попадает в легкие.

Сгустки крови могут быть опасными, но поддаются лечению, поэтому важно как можно скорее сообщать о симптомах.

Если у вас возникнут какие-либо из следующих симптомов, немедленно обратитесь в местное отделение неотложной помощи, терапевта или группу специалистов:

  • боль, покраснение / изменение цвета, жар и отек голени, голени или бедра
  • припухлость, покраснение или болезненность в месте введения центральной линии для проведения химиотерапии, например, в области руки, груди или шеи
  • одышка
  • стеснение в груди
  • Необъяснимый кашель (может кашлять с кровью)

Если у вас в прошлом были тромбы или есть риск их развития, ваша группа специалистов примет это во внимание и может использовать альтернативное лечение.Если вы принимаете антикоагулянт (лекарство, которое снижает способность крови к свертыванию), например варфарин, ваш врач может захотеть наблюдать за вами более регулярно или, возможно, пожелает подумать о смене вашего антикоагулянтного лекарства, пока вы принимаете тамоксифен. .

Люди, принимающие тамоксифен, должны знать о риске образования тромбов и способах его снижения. Длительные периоды бездействия могут увеличить риск образования тромбов. Если вы планируете дальнее путешествие на самолете, автомобиле или поезде, вы можете получить консультацию у своего специалиста или терапевта.Это может включать ношение компрессионных чулок (чулок ниже колена, которые оказывают легкое давление, чтобы улучшить кровоток). Они должны быть правильно подогнаны, поэтому посоветуйтесь с фармацевтом или другим медицинским работником.

Если вам требуется лечение или операция, снижающая вашу подвижность, вам следует обсудить со своей командой специалистов, нужно ли вам прекратить прием тамоксифена до и после этого. Будет рассмотрен ваш индивидуальный риск образования тромбов, и ваша команда специалистов сообщит вам, нужно ли вам прекратить прием тамоксифена и как долго.

Наверх


8. Можно ли принимать тамоксифен с другими препаратами?

Если вы принимаете какие-либо другие лекарства, посоветуйтесь со своей командой специалистов, можно ли их принимать вместе с тамоксифеном.

Несколько исследований показали, что некоторые препараты, такие как флуоксетин (прозак), пароксетин (сероксат), бупропион (велбутрин, зибан, воксра, будеприон или аплензин), хинидин (хинидинглюконат или хинидинсульфат) или цинакалцет (Сенсипар) могут взаимодействовать с®. способ действия тамоксифена, что делает его менее эффективным.Более поздние исследования показывают, что это маловероятно, но можно рекомендовать не использовать эти препараты с тамоксифеном, и в этом случае может быть предложена альтернатива. Перед прекращением приема этих препаратов всегда проконсультируйтесь со своей командой специалистов, так как внезапное прекращение их приема может быть вредным.

Растительные лекарственные средства и добавки

Многие женщины рассматривают возможность приема растительных продуктов или добавок во время лечения рака груди. Однако их следует использовать с осторожностью. Это связано с тем, что точный эффект и безопасность их приема после постановки диагноза рака груди до конца не изучены.Вам следует посоветоваться с вашим специалистом или фармацевтом, прежде чем рассматривать возможность приема растительных продуктов или добавок.

Узнайте больше о пищевых добавках, лекарственных травах и гомеопатии.

Наверх


9. Контрацепция и тамоксифен

Прием тамоксифена во время беременности может нанести вред развивающемуся ребенку. При приеме тамоксифена можно забеременеть, даже если менструальный цикл стал нерегулярным или прекратился. Это означает, что если вы ведете половую жизнь с мужчиной, ваш специалист, скорее всего, посоветует использовать негормональные методы контрацепции, такие как презервативы, фемидомы или диафрагмы, пока вы принимаете тамоксифен и в течение двух месяцев после окончания лечения.Также возможно использование спирали (ВМС или внутриматочной спирали). Однако вам необходимо обсудить это со своим специалистом, поскольку не все типы подходят для женщин с раком груди. Если вы подозреваете, что беременны, как можно скорее сообщите об этом своему специалисту.

Наверх


10. Влияет ли тамоксифен на фертильность и беременность

У большинства женщин в пременопаузе, принимающих тамоксифен, яичники продолжают работать. Когда вы начинаете принимать тамоксифен, он может стимулировать овуляцию (выход яйцеклетки из яичника) и сделать вас более плодородным.Не рекомендуется беременеть во время приема тамоксифена (см. Контрацептивы и тамоксифен выше).

Для некоторых женщин продолжение приема тамоксифена означает, что менструации становятся менее регулярными, более легкими или вообще прекращаются. Как правило, менструация возобновляется после прекращения приема тамоксифена, если при приеме препарата у вас не наступила естественная менопауза. Однако для того, чтобы ваши менструации снова стали регулярными, может потребоваться от четырех до пяти месяцев.

Поскольку тамоксифен принимается слишком долго, побочные эффекты могут скрывать признаки естественной менопаузы.Возможно, только когда вы закончите его принимать, вы поймете, что у вас началась менопауза.

Если вы хотите иметь детей, и вам от 30 до 40, вам может быть необходимо обсудить со своей командой специалистов гормональное лечение в течение пяти или более лет. Исследование, называемое ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ испытанием (исход беременности и безопасность прерывающей терапии для женщин с эндокринно-чувствительным раком молочной железы), изучает безопасность прерывания гормональной терапии, чтобы попытаться забеременеть, но в настоящее время в Великобритании не набирается.

Узнайте больше о лечении бесплодия и рака груди.

Если вы планируете забеременеть после окончания приема тамоксифена, рекомендуется подождать не менее двух месяцев, чтобы препарат полностью покинул организм. Вам следует поговорить со своей командой специалистов о наиболее подходящей для вас продолжительности времени.

Женщинам, принимающим тамоксифен, не рекомендуется кормить грудью, так как он может попасть с током крови в грудное молоко.

Наверх


Два года приема тамоксифена после операции обеспечивают долгосрочное выживание

После операции и других видов лечения (химиотерапия, лучевая терапия) женщинам, у которых диагностирована ранняя стадия гормонально-рецепторно-положительного рака груди, обычно требуется от 5 до 10 лет гормональной терапии, чтобы снизить риск рецидива (возврат рака).Когда таким образом используется гормональная терапия, это называется адъювантной гормональной терапией.

Среди вариантов адъювантной гормональной терапии тамоксифен был одобрен дольше всего и одобрен для лечения женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы являются другим основным видом гормональной терапии и одобрены для лечения только женщин в постменопаузе.

Хотя большинство женщин принимают тамоксифен в течение 5 или 10 лет, неясно, приносит ли польза от приема тамоксифена менее 5 лет.

Шведское исследование показало, что прием тамоксифена в течение 2 лет обеспечивает долгосрочное улучшение выживаемости для женщин в пременопаузе с ранней стадией эстроген-положительного заболевания по сравнению с отсутствием лечения после операции.

Исследование было опубликовано в Интернете 9 мая 2016 г. в журнале Journal of Clinical Oncology . Прочтите «Два года адъювантного тамоксифена обеспечивают преимущество в выживании по сравнению с отсутствием системного лечения у пациенток в пременопаузе с первичным раком груди: долгосрочное наблюдение (> 25 лет) фазы III SBII: 2 до испытания».”

В ходе исследования исследователи случайным образом назначили 564 женщинам в пременопаузе с диагнозом «рак груди II стадии» одно из двух методов лечения после операции:

  • Тамоксифен 2 года (276 женщин)
  • без гормональной терапии (288 женщин)

Одна женщина в группе тамоксифена и шесть женщин в группе без гормональной терапии прошли курс химиотерапии.

Диагноз был поставлен женщинам в период с 1984 по 1991 год. Возраст женщин — от 25 до 58 лет.За женщинами наблюдали около 26 лет.

В период наблюдения:

  • Группа тамоксифена: 117 женщин умерли от рака груди; 25 женщин умерли от других причин
  • группа без гормональной терапии: 145 женщин умерли от рака груди; 27 женщин умерли от других причин

В целом женщины, получавшие тамоксифен, имели немного лучшую выживаемость, независимо от статуса рецепторов гормонов рака.

Для женщин с диагнозом эстроген-рецептор-положительный рак, лечение тамоксифеном:

  • немного снижает риск смерти по любой причине
  • снизил риск смерти от рака груди на 27%

Снижение риска смерти от рака груди было статистически значимым, что означает, что это, вероятно, произошло благодаря лечению тамоксифеном, а не просто случайно.

Женщины моложе 40 лет с диагнозом эстроген-рецептор-положительное заболевание получали наибольшую пользу от тамоксифена.

Двухлетний прием тамоксифена, по-видимому, обеспечил наибольший выигрыш в выживаемости через 5–15 лет после постановки диагноза, но продолжал давать некоторое преимущество более чем через 15 лет после постановки диагноза.

Тамоксифен не снизил риск того, что женщины с диагнозом «гормонально-отрицательный рак груди» умрут от рака груди.

Эти очень положительные результаты показывают, что тамоксифен имеет длительный эффект.

Как и большинство других средств лечения рака груди, тамоксифен может вызывать побочные эффекты, включая приливы и ночную потливость. В некоторых случаях тамоксифен может вызывать серьезные побочные эффекты, например образование тромбов.

Хотя побочные эффекты тамоксифена могут быть неприятными, они омрачены тем фактом, что рак груди, положительный по рецепторам гормонов, может вернуться. Гормональная терапия после операции снижает этот риск. Если после операции вам прописали гормональную терапию, помните об этом.

Есть хорошие способы избавиться от любых препятствий, мешающих вам сделать все возможное, чтобы снизить риск повторения. Если побочные эффекты представляют для вас серьезную проблему, поговорите со своим врачом о том, как с ними справиться. Вы также можете переключиться на другую гормональную терапию.

Для получения дополнительной информации посетите страницы Breastcancer.org, посвященные продолжению лечения. Вы можете прочитать о том, почему так важно придерживаться своего плана лечения, а также о способах борьбы с побочными эффектами после лучевой, химиотерапии и гормональной терапии.Если вы сейчас принимаете гормональную терапию после операции, придерживайтесь ее в соответствии с предписаниями. Если вы думаете о раннем прекращении приема пищи, сначала поговорите со своим врачом. Вместе вы сможете найти решение, которое лучше всего подходит для вас.


Эта статья была полезной?
Да /
Нет

Эта статья была полезной?


Опубликовано 21 мая 2016 г. 7:26

Лечение, применение, побочные эффекты и риски

Что такое тамоксифен?

Тамоксифен (Нолвадекс® или Солтамокс®) — это лекарство, которое лечит рак груди, положительный по рецепторам гормонов (гормон-положительный).Это также может помочь предотвратить рак груди. С тех пор, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило тамоксифен в 1998 году, он стал одним из наиболее широко используемых методов лечения рака груди.

Что такое рак груди, положительный по рецепторам гормонов?

Опухоли рака груди, положительные по рецепторам гормонов, для роста нуждаются в гормонах эстроген или прогестерон (а иногда и то и другое). Приблизительно 75% случаев рака груди у пациенток в постменопаузе являются гормонально-положительными. Ваш лечащий врач проведет биопсию и лабораторные исследования, чтобы определить тип рака и наиболее эффективное лечение.

Как действует тамоксифен?

Тамоксифен — это вид гормональной терапии, известный как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM). Препарат прикрепляется к рецепторам гормонов (специфическим белкам) в клетках рака груди. Как только лекарство попадает в клетки, оно останавливает доступ рака к гормонам, необходимым для размножения и роста.

Кому следует использовать тамоксифен?

Тамоксифен может помочь женщинам и мужчинам с раком груди, положительным по рецепторам гормонов. Препарат может снизить риск рака груди в:

  • Женщины с высоким риском рака груди из-за семейной истории болезни или мутировавших (измененных) генов рака груди (BRCA).
  • Женщины и мужчины, у которых уже был диагностирован рак груди для предотвращения рецидива (возврата) рака, в том числе:

Ваш врач определит, подходит ли вам тамоксифен.

Насколько эффективен тамоксифен?

Миллионы людей использовали тамоксифен для профилактики или лечения рака груди. Препарат может снизить риск:

  • Рак груди в противоположной груди на 50%.
  • Рецидив рака груди у женщин в пременопаузе от 30% до 50%.
  • Рецидив рака груди у женщин в постменопаузе на 40-50%.
  • Первоначальный диагноз рака груди до 40%.
  • Инвазивный рак груди после диагностики неинвазивного рака груди на ранней стадии (протоковая карцинома in situ или DCIS) на 50%.

Каковы другие преимущества приема тамоксифена?

Помимо снижения риска рака груди и рецидива рака, тамоксифен:

Как принимать тамоксифен?

Вы должны принимать тамоксифен внутрь ежедневно, желательно в одно и то же время каждый день.Препарат выпускается в двух формах:

  • Нолвадекс® таблетки.
  • Soltamox® жидкость.

Как долго нужно принимать тамоксифен?

Большинство людей принимают тамоксифен или другую гормональную терапию не менее пяти лет, а иногда и до 10 лет. Продолжительность лечения зависит от особенностей вашего диагноза рака.

Ваш лечащий врач может порекомендовать прием тамоксифена в течение пяти лет, а затем перейти на другую гормональную терапию в течение еще нескольких лет.

Каковы побочные эффекты тамоксифена?

Побочные эффекты тамоксифена могут включать:

Каковы риски приема тамоксифена?

В редких случаях тамоксифен может вызывать серьезные проблемы, такие как:

Безопасно ли принимать тамоксифен при беременности?

Тамоксифен может вызывать врожденные дефекты.Вам не следует принимать это лекарство, если вы беременны или планируете забеременеть. Чтобы предотвратить беременность, поговорите со своим врачом о вариантах негормональных противозачаточных средств. (Гормональные контрацептивы могут способствовать росту гормон-положительного рака груди). Вам нужно будет использовать противозачаточные средства во время приема тамоксифена и в течение двух месяцев после прекращения приема лекарства.

Какие другие лекарства снижают риск рака груди?

Другие лекарства, которые могут снизить риск рака груди, включают:

  • Ралоксифен (Evista®) — это еще один тип SERM, который блокирует рецепторы эстрогена на клетках рака груди.В отличие от тамоксифена, этот препарат одобрен только для женщин в постменопаузе и не связан с повышенным риском рака эндометрия (матки). Это может снизить риск инвазивного рака груди почти на 40%.
  • Ингибиторы ароматазы , включая анастрозол (Аримидекс®) и экземестан (Аромазин®), могут снижать уровень эстрогена у женщин в постменопаузе.

Когда мне позвонить врачу?

Вам следует позвонить своему врачу, если вы принимаете тамоксифен, и опыт:

Записка из клиники Кливленда

Тамоксифен — высокоэффективное средство для лечения рака груди.Это может значительно снизить риск рецидива рака груди или инвазивного рака груди. Люди с высоким риском рака груди могут принимать тамоксифен, чтобы снизить свои шансы заболеть этим заболеванием. Ваш лечащий врач может обсудить, подходит ли вам тамоксифен или другая форма гормональной терапии.

Гормональная терапия рака груди

На некоторые виды рака груди влияют гормоны, такие как эстроген и прогестерон. Клетки рака груди имеют рецепторы (белки), которые присоединяются к эстрогену и прогестерону, что помогает им расти.Лечение, которое препятствует прикреплению этих гормонов к этим рецепторам, называется гормональной терапией или эндокринной терапией.

Гормональная терапия может воздействовать на раковые клетки практически в любом месте тела, а не только в груди. Рекомендуется женщинам с опухолями, положительными по рецепторам гормонов. Он не помогает женщинам, опухоли которых не имеют рецепторов гормонов.

Когда используется гормональная терапия?

Гормональная терапия часто используется после операции (в качестве адъювантной терапии), чтобы снизить риск рецидива рака.Иногда ее начинают перед операцией (как неоадъювантная терапия). Обычно это занимает от 5 до 10 лет.

Гормональная терапия также может использоваться для лечения рака, который вернулся после лечения или распространился на другие части тела.

Как работает гормональная терапия?

Примерно 2 из 3 случаев рака груди являются рецепторно-гормональными. В их клетках есть рецепторы (белки) гормонов эстрогена (ER-положительный рак) и / или прогестерона (PR-положительный рак), которые помогают раковым клеткам расти и распространяться.

Существует несколько видов гормональной терапии рака груди. Большинство видов гормональной терапии либо снижает уровень эстрогена, либо останавливает действие эстрогена на клетки рака груди.

Препараты, блокирующие рецепторы эстрогенов

Эти препараты не дают эстрогену подпитывать рост клеток рака груди.

Тамоксифен

Этот препарат блокирует рецепторы эстрогена на клетках рака груди. Он не дает эстрогену связываться с раковыми клетками и заставляет их расти и делиться.Хотя тамоксифен действует как антиэстроген в клетках груди, он действует как эстроген в других тканях, таких как матка и кости. Из-за этого его называют селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM). Может использоваться для лечения женщин с раком груди, которые пережили или не пережили менопаузу.

Тамоксифен можно использовать несколькими способами:

  • У женщин с высоким риском рака груди тамоксифен может использоваться для снижения риска развития рака груди.
  • Для женщин, которым была проведена операция по сохранению груди по поводу протоковой карциномы in situ (DCIS), положительной по рецепторам гормонов, прием тамоксифена в течение 5 лет снижает вероятность рецидива DCIS. Это также снижает вероятность инвазивного рака груди в обеих молочных железах.
  • Для женщин с инвазивным раком молочной железы с положительным рецептором гормонов, подвергшихся хирургическому вмешательству, тамоксифен может помочь снизить вероятность рецидива рака и повысить шансы прожить дольше.Это также может снизить риск возникновения нового рака другой груди. Тамоксифен можно начать либо после операции (адъювантная терапия), либо перед операцией (неоадъювантная терапия), и обычно его принимают в течение 5-10 лет. Этот препарат используется в основном для женщин с ранней стадией рака груди, которые еще не прошли менопаузу. (Если у вас менопауза, вместо них обычно используются ингибиторы ароматазы.)
  • Для женщин с гормонально-положительным раком груди, который распространился на другие части тела, тамоксифен часто может помочь замедлить или остановить рост рака и даже уменьшить количество опухолей.

Торемифен (Фарестон) — еще один SERM, который работает аналогичным образом, но используется реже и одобрен только для лечения метастатического рака груди у женщин в постменопаузе. Это вряд ли сработает, если тамоксифен уже использовался и перестал работать. Эти препараты представляют собой таблетки, принимаемые внутрь.

Побочные эффекты SERM

Наиболее частыми побочными эффектами тамоксифена и торемифена являются:

  • Приливы
  • Сухость или выделения из влагалища

У некоторых женщин с раком, распространившимся на кости, может наблюдаться обострение опухоли с болью в костях.Обычно он быстро уменьшается, но в некоторых редких случаях у женщины может также развиться высокий уровень кальция в крови, который трудно контролировать. Если это произойдет, возможно, потребуется на время прекратить лечение.

Возможны редкие, но более серьезные побочные эффекты:

  • Если женщина пережила менопаузу, SERM могут повысить ее риск развития рака матки . Немедленно сообщите своему врачу о любом необычном вагинальном кровотечении (распространенном симптоме этого рака).Большинство маточных кровотечений возникает не из-за рака, но этот симптом всегда требует немедленного внимания.
  • Сгустки крови — еще один необычный, но серьезный побочный эффект. Обычно они образуются в ногах (так называемый тромбоз глубоких вен , или ТГВ), но иногда кусок сгустка в ноге может оторваться и в конечном итоге заблокировать артерию в легких (тромбоэмболия легочной артерии , или ТЭЛА). Немедленно позвоните своему врачу или медсестре, если у вас появятся боль, покраснение или отек в голени (голени), одышка или боль в груди, потому что это могут быть симптомы ТГВ или ТЭЛА.
  • Редко тамоксифен был связан с инсультами у женщин в постменопаузе, поэтому сообщите своему врачу, если у вас сильные головные боли, спутанность сознания или проблемы с речью или движением.

В зависимости от менопаузального статуса женщины тамоксифен может по-разному влиять на кости. У женщин в пременопаузе тамоксифен может вызывать некоторое истончение костей, но у женщин в постменопаузе он часто в некоторой степени укрепляет кости. Польза от приема этих препаратов перевешивает риски почти для всех женщин с раком груди, положительным по рецепторам гормонов.

Фулвестрант (Фаслодекс)

Фулвестрант — это лекарство, которое блокирует и повреждает рецепторы эстрогена. Этот препарат не является SERM — он действует как антиэстроген во всем организме. Он известен как селективный разрушитель рецепторов эстрогена (SERD) . Фулвестрант в настоящее время одобрен для использования только у женщин в постменопаузе. Иногда он используется «не по назначению» у женщин в пременопаузе, часто в сочетании с агонистом высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) для выключения яичников (см. Раздел «Абляция яичников» ниже).

Выдается фулвестрант:

  • Только для лечения запущенного рака груди, который не лечился другой гормональной терапией.
  • Только для лечения запущенного рака груди после того, как перестали работать другие гормональные препараты (например, тамоксифен и часто ингибитор ароматазы).
  • В комбинации с ингибитором CDK 4/6 или ингибитором PI3K
    для лечения метастатического рака груди в качестве начальной гормональной терапии или после того, как были опробованы другие гормональные препараты.

Вводится в виде инъекций в ягодицы. В первый месяц уколы делаются с интервалом в 2 недели. После этого их дают раз в месяц.

Побочные эффекты фулвестранта

Общие краткосрочные побочные эффекты могут включать:

  • Приливы и / или ночная потливость
  • Головная боль
  • Легкая тошнота
  • Боль в костях
  • Боль в месте инъекции

Средства, снижающие уровень эстрогена

Некоторые гормональные препараты снижают уровень эстрогена.Поскольку эстроген стимулирует рост рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов, снижение уровня эстрогена может помочь замедлить рост рака или предотвратить его повторное появление.

Ингибиторы ароматазы (ИИ)

Ингибиторы ароматазы (ИА) — это препараты, останавливающие выработку эстрогена. До наступления менопаузы большая часть эстрогена вырабатывается яичниками. Но у женщин, у которых яичники не работают из-за менопаузы или определенных методов лечения, небольшое количество эстрогена все еще вырабатывается в жировой ткани с помощью фермента (называемого ароматазой).ИИ работают, блокируя выработку эстрогена ароматазой.

Эти препараты полезны женщинам, прошедшим менопаузу, хотя они также могут применяться у женщин в пременопаузе в сочетании с подавлением функции яичников (см. Ниже).

Эти ИИ работают примерно одинаково хорошо при лечении рака груди:

  • Летрозол (Фемара)
  • Анастрозол (Аримидекс)
  • Экземестан (Аромазин)

Эти препараты представляют собой таблетки, которые принимают ежедневно.

Использование в адъювантной терапии: После операции можно назначить гормональную терапию, чтобы снизить риск рецидива рака. Было показано, что прием ИИ, как отдельно, так и после тамоксифена, работает лучше, чем прием только тамоксифена в течение 5 лет.

Известно, что эти схемы терапии могут быть полезными:

  • Тамоксифен в течение 2–3 лет с последующим ИА для завершения 5–10-летнего курса лечения
  • ИА в течение 2–3 лет с последующим приемом тамоксифена до завершения 5-летнего курса лечения
  • Тамоксифен в течение 5 лет, затем ИИ в течение 5 лет
  • ИИ на 5-10 лет
  • Для женщин, которые не могут принимать ИИ, тамоксифен в течение 5-10 лет является вариантом

Для большинства женщин в постменопаузе раковые опухоли которых положительны по рецепторам гормонов, большинство врачей рекомендуют принимать ИИ в какой-то момент во время адъювантной терапии.В настоящее время стандартным лечением является прием этих препаратов в течение примерно 5 лет или чередование с тамоксифеном в общей сложности не менее 5 лет, или прием последовательно с тамоксифеном в течение не менее 3 лет. Женщинам с более высоким риском рецидива может быть рекомендован ИИ в течение 10 лет. Тамоксифен — вариант для некоторых женщин, которые не могут принимать ИИ. Прием тамоксифена в течение 10 лет считается более эффективным, чем прием в течение 5 лет, но вы и ваш врач определите лучший график лечения для вас.

Если у вас рак груди на ранней стадии и не прошли менопаузу , когда вам впервые поставили диагноз, ваш врач может порекомендовать сначала принять тамоксифен, а затем принять ИИ, если во время лечения у вас будет менопауза. Другой вариант — принять препарат, называемый аналогом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который выключает яичники вместе с ИИ. ИИ не следует принимать отдельно для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что это небезопасно и может повышать уровень гормонов.

Если рак возвращается или распространился: ИИ также можно использовать для лечения более запущенных гормон-положительных форм рака молочной железы, особенно у женщин в постменопаузе. Часто они продолжаются до тех пор, пока они приносят пользу.

Возможные побочные эффекты ИИ: ИИ , как правило, имеют меньше серьезных побочных эффектов, чем тамоксифен. Они не вызывают рака матки и очень редко вызывают образование тромбов. Однако они могут вызывать мышечную боль и жесткость суставов и / или боль .Боль в суставах может быть похожа на ощущение артрита в нескольких суставах одновременно. Переход на другой ИИ может улучшить этот побочный эффект, но из-за этого некоторые женщины прекратили лечение. Если это произойдет, большинство врачей рекомендуют использовать тамоксифен для завершения 5-10-летнего курса гормонального лечения.

Поскольку ИИ резко снижают уровень эстрогена у женщин после менопаузы, они также могут вызывать истончение костей , что иногда приводит к остеопорозу и даже переломам.Если вы принимаете ИИ, вам могут проверить плотность вашей костной ткани, а также вам могут назначить лекарства, такие как бисфосфонаты (например, золедроновая кислота) или деносумаб (Xgeva, Prolia), для укрепления ваших костей.

Подавление яичников

У женщин в пременопаузе удаление или закрытие яичников (подавление яичников), которые являются основным источником эстрогена, эффективно делает их постменопаузальными. Это может позволить использовать некоторые другие гормональные терапии, такие как AI.

Существует несколько способов удаления или закрытия яичников для лечения рака груди:

  • Овариэктомия: Операция по удалению яичников.Это форма постоянной абляции яичников.
  • Аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ): Эти препараты используются чаще, чем овариэктомия. Они останавливают сигнал, который организм посылает яичникам для выработки эстрогена, который вызывает временную менопаузу. Обычные препараты ЛГРГ включают гозерелин (Золадекс) и лейпролид (Лупрон). Их можно использовать отдельно или с другими гормональными препаратами (тамоксифен, ингибиторы ароматазы, фулвестрант) в качестве гормональной терапии у женщин в пременопаузе.
  • Химиотерапевтические препараты: Некоторые химиотерапевтические препараты могут повредить яичники у женщин в пременопаузе, поэтому они больше не вырабатывают эстроген. У некоторых женщин функция яичников может восстановиться спустя месяцы или годы, но у других повреждение яичников необратимо и приводит к менопаузе.

Все эти методы могут вызывать симптомы менопаузы, включая приливы, ночную потливость, сухость влагалища и перепады настроения.

Менее распространенные виды гормональной терапии

Некоторые другие виды гормональной терапии, которые в прошлом использовались чаще, но редко применяются сейчас, включают:

  • Мегестрола ацетат (Megace), прогестероноподобный препарат
  • Андрогены (мужские гормоны)
  • Высокие дозы эстрогена

Это могут быть варианты, если другие формы гормональной терапии больше не работают, но они часто могут вызывать побочные эффекты.

Тамоксифен — Химиотерапевтические препараты — Chemocare

Chemocare.com

Уход во время химиотерапии и после нее


(та МОКС и фен)

Торговые наименования: Nolvadex ®

Chemocare.com использует общие названия во всех описаниях лекарств. Нолвадекс — это торговля
название тамоксифена. В некоторых случаях медицинские работники могут использовать торговое название.
Нолвадекс при упоминании генерического препарата тамоксифен.

Тип препарата: Тамоксифен — это гормональная терапия. Это лекарство
классифицируется как «антиэстроген» (подробнее см. «Как этот препарат
работы »ниже).

Для чего используется тамоксифен:

  • Тамоксифен можно назначать в качестве адъювантной терапии (лечение после успешной операции)
    у женщин или мужчин с раком молочной железы с отрицательными или положительными лимфатическими узлами.Рак с положительными рецепторами эстрогена и прогестерона, скорее всего, выиграет
    из тамоксифена. Тамоксифен снижает риск развития рака груди в
    противоположная грудь.
  • Тамоксифен может быть назначен при метастатическом (распространившемся) раке груди
    как у женщин, так и у мужчин.
  • Тамоксифен может быть назначен женщинам с протоковой карциномой in situ (DCIS), у которых есть
    завершена операция и лучевая терапия.Тамоксифен может снизить риск
    инвазивный рак груди. Риски и преимущества терапии тамоксифеном должны быть
    обсуждается в этой настройке.
  • Тамоксифен может быть назначен женщинам с высоким риском рака груди для уменьшения
    частота развития рака груди. Риски и преимущества терапии тамоксифеном
    следует обсудить в этой обстановке.
  • Тамоксифен также может быть назначен для лечения рака яичников.

Примечание: Если лекарство одобрено для однократного применения, врачи могут решить использовать этот же препарат для других проблем, если они считают, что это может быть полезно.

Как дают тамоксифен:

  • Тамоксифен — это таблетка, принимаемая внутрь. Таблетку следует проглотить целиком.
  • Тамоксифен следует принимать примерно в одно и то же время каждый день, запивая полным стаканом воды.
    Если вы пропустите прием, не принимайте двойную дозу на следующий день.
  • Количество тамоксифена, которое вы получите, зависит от многих факторов, в том числе:
    ваше общее состояние здоровья или другие проблемы со здоровьем, а также тип рака или состояния
    лечится. Ваш врач определит вашу дозу, график и продолжительность.
    лечения.

Побочные эффекты:

Что важно помнить о побочных эффектах тамоксифена:

  • Большинство людей не испытывают всех перечисленных побочных эффектов.
  • Побочные эффекты часто предсказуемы с точки зрения их начала и продолжительности.
  • Побочные эффекты почти всегда обратимы и проходят после завершения лечения.
  • Существует множество способов минимизировать или предотвратить побочные эффекты.
  • Нет никакой связи между наличием или серьезностью побочных эффектов и
    эффективность лекарства.

Следующие побочные эффекты являются общими (встречаются более чем в 30% случаев) для
пациенты, принимающие тамоксифен:

  • Приливы (см. Сексуальность)
  • Выделения из влагалища (см. Сексуальность)
  • Отек (задержка жидкости в стопах, лодыжках или руках)
  • Потеря либидо (особенно у мужчин) (см. Сексуальность)

Эти побочные эффекты являются менее распространенными побочными эффектами (встречаются примерно в 10-29%)
пациентов, получающих тамоксифен:

  • Тошнота
  • Нарушения менструального цикла
  • Вагинальное кровотечение
  • Похудание
  • Изменения настроения (см. Тревожность и / или депрессию)

редкий, но серьезный побочный эффект тамоксифена — образование тромбов, в том числе:
тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии.Вам следует обратиться за неотложной помощью
помогите и немедленно сообщите своему врачу, если у вас внезапно разовьется грудь
боль и одышка. Сообщите своему врачу в течение 24 часов
если вы заметили, что одна нога опухшая, красная, болезненная и / или теплая на ощупь, и
другого нет.

редкий, но серьезный побочный эффект тамоксифена может быть
рак матки. Женщинам, у которых не проводилась гистерэктомия, следует регулярно
мазки Папаниколау и гинекологические осмотры.Следует сообщить об аномальном вагинальном кровотечении.
своему врачу.

Это может повлиять на вашу фертильность, то есть способность зачать ребенка или стать отцом.
тамоксифеном. Пожалуйста, обсудите этот вопрос со своим врачом.

Выше перечислены не все побочные эффекты. Некоторые из них встречаются редко (встречаются менее чем в
10% пациентов) здесь не указаны. Однако вы всегда должны сообщать своему
поставщик медицинских услуг, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

Немедленно обратитесь за неотложной помощью и сообщите об этом своему врачу,
при появлении следующих симптомов:

  • Внезапная одышка и / или боль в груди

Следующие симптомы требуют медицинской помощи, но не являются неотложной.
Свяжитесь со своим врачом в течение 24 часов после того, как заметите
следующее:

  • Отек, покраснение и / или боль в одной ноге или руке, но не в другой
  • Новые уплотнения груди
  • Чрезмерные выделения из влагалища или кровотечение, менструальная (менструальная) боль или нарушения
  • Тошнота (мешает есть и не проходит при приеме назначенных лекарств)
  • Депрессия (мешает вам заниматься повседневными делами)
  • Изменения зрения

Всегда сообщайте своему врачу, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

Меры предосторожности:

  • Перед началом лечения тамоксифеном обязательно сообщите своему врачу о любых других
    лекарства, которые вы принимаете (включая рецептурные, безрецептурные, витамины,
    лечебные травы и др.). Не принимайте аспирин и продукты, содержащие аспирин, если только это не разрешено вашим врачом.
  • Сообщите своему лечащему врачу, если у вас когда-либо был сгусток крови, требующий
    Медицинское лечение.
  • Сообщите своему врачу, если вы беременны или можете забеременеть заранее.
    чтобы начать это лечение. Категория беременности D (тамоксифен может быть опасен для
    плод. Беременные или беременные женщины должны быть проинформированы о
    потенциальная опасность для плода).
  • Для мужчин и женщин: не зачать ребенка (забеременеть), принимая тамоксифен.
    Рекомендуются барьерные методы контрацепции, такие как презервативы.Обсудить с
    Ваш врач, когда вы можете безопасно забеременеть или зачать ребенка после терапии.
  • Не кормите грудью, пока принимаете это лекарство.

Советы по уходу за собой:

  • Не прекращайте прием этого лекарства, если ваш лечащий врач не скажет вам. Ты
    может быть на нем аж 5 лет.
  • Если у вас приливы, вы носите легкую одежду, находитесь в прохладном месте,
    а прохладная тряпка на голове может уменьшить симптомы.Проконсультируйтесь со своим врачом
    поставщик, если они ухудшаются или становятся невыносимыми
  • Это лекарство вызывает небольшую тошноту. Но если вы почувствуете тошноту,
    принимайте лекарства от тошноты в соответствии с предписаниями врача и ешьте небольшими порциями
    питание. Также могут помочь рассасывание леденцов и жевательной резинки.
  • Избегайте пребывания на солнце. Используйте солнцезащитный крем SPF 15 (или выше) и защитную одежду.
  • Как правило, употребление алкогольных напитков следует сводить к минимуму или избегать
    полностью.Вам следует обсудить это со своим врачом.
  • Больше отдыхайте.
  • Поддерживайте хорошее питание.
  • Если вы испытываете симптомы или побочные эффекты, обязательно обсудите их со своим здоровьем.
    команда по уходу. Они могут прописать лекарства и / или предложить другие предложения, которые
    эффективны в решении таких проблем.

Мониторинг и тестирование:

Пока вы принимаете
тамоксифен, чтобы отслеживать побочные эффекты и проверять вашу реакцию на терапию.Периодический
анализ крови для контроля вашего общего анализа крови (CBC), а также функции
другие органы (например, почки и печень) также могут быть назначены вашим врачом.

Женщинам потребуется гинекологическое обследование перед терапией и во время терапии.
через равные промежутки времени. Обсудите подходящий график с вашим лечащим врачом.
провайдер.

Как действует тамоксифен:

Гормоны — это химические вещества, которые вырабатываются железами в организме, которые
попадают в кровоток и вызывают эффекты в других тканях.Например,
гормон тестостерон, вырабатываемый в яичках и отвечающий за мужские характеристики
например, более глубокий голос и рост волос на теле. Использование гормональной терапии
лечение рака основано на наблюдении, что рецепторы определенных гормонов
необходимые для роста клеток находятся на поверхности некоторых опухолевых клеток. Гормон
терапия может работать, останавливая выработку определенного гормона, блокируя гормон
рецепторов, или замена химически подобных агентов на активный гормон, который
не может использоваться опухолевой клеткой.Различные виды гормональной терапии
классифицируются по их функции и / или типу гормона, на который влияет.

Тамоксифен — антиэстроген. Антиэстрогены связываются с рецептором эстрогена
на раковые клетки, таким образом блокируя попадание эстрогена в раковые клетки. Этот
препятствует росту клеток и в конечном итоге приводит к их гибели. Следующие
антиэстрогенные препараты.

Примечание: Мы настоятельно рекомендуем вам поговорить со своим здоровьем.
профессиональный уход за вашим конкретным заболеванием и лечением.Информация
Содержимое этого веб-сайта предназначено для помощи и обучения, но не заменяет
для медицинской консультации.

Chemocare.com предназначен для предоставления самой последней информации о химиотерапии пациентам и их семьям, лицам, осуществляющим уход, и друзьям. Для получения информации о программе наставничества «Четвертый ангел» посетите сайт www.4thangel.org

.

Тамоксифен — опыт одной женщины

Анджела, член сообщества Pink Hope, у которой в 22 года был диагностирован рак груди, дает обзор препарата Тамоксифен и делится своей борьбой с побочными эффектами приема этого препарата.

Тамоксифен тамоксифен… Что я могу написать об этом препарате, который причинил мне лично столько страданий и перевернул мои гормоны с ног на голову — пять лет — это долгий срок, чтобы принимать это лекарство. Возможно, из-за моего возраста (мне поставили диагноз в 22 года) я лично испытываю чистую ненависть к этому препарату и к тому, как он отреагировал на мой образ тела, особенно в отношении набора веса. Однако я должен сказать, что если это лекарство предотвратит повторное заражение раком груди, то пусть будет так, я переживу эти пять лет, но я не могу гарантировать, что я не буду ныть по этому поводу.Я не считаю, но осталось примерно 18 месяцев, просто говорю.

Я расскажу вам, что такое Тамоксифен — это гормональная терапия, блокирующая действие эстрогена в ткани груди. Он был разработан более 30 лет назад и широко используется для лечения рака груди как после первичной операции, так и в случае рецидива рака. Как женщины, мы производим два половых гормона, называемых эстрогеном и прогестероном, и яичники начинают вырабатывать эти гормоны в период полового созревания и продолжают до наступления менопаузы.

Когда мне поставили диагноз и проверили мои клетки рака груди, мне сказали, что я положительный по рецепторам прогестерона (PR) и отрицательный по рецепторам эстрогена (ER), вы можете быть либо одним, либо другим. После лампэктомии и химиотерапии мне посоветовали принимать тамоксифен в течение пяти лет. Вы спросите, почему пять лет? Да! Эта цифра основана на исследовательской информации. На протяжении всего моего лечения меня сравнивали со статистическими текстовыми случаями, поскольку не было достаточно исследований о том, как обращаться с кем-то моего возраста.

Тамоксифен действует путем связывания с рецепторами эстрогена в клетках груди, что затем препятствует тому, чтобы молекулы эстрогена это делали. Таким образом, эстроген не может стимулировать рост клеток груди, в том числе раковых.

Это сообщение в блоге посвящено моему опыту побочных эффектов тамоксифена, и каждая женщина по-разному реагирует на тамоксифен. Если у вас есть какие-либо опасения по поводу побочных эффектов, вам следует обсудить их со своим врачом.

До того, как я начал принимать тамоксифен, я набрал примерно 20 кг после химиотерапии, и я был самым сильным и здоровым, каким когда-либо был.Когда мне объяснили побочные эффекты тамоксифена, мне сказали, что у меня не будет полной менопаузы, но у меня могут возникнуть симптомы, похожие на менопаузу. Я полностью отрицал, что в 23 года у меня будут симптомы менопаузы!

Возможные симптомы, связанные с тамоксифеном: приливы и пот, изменение менструального цикла, тошнота и несварение, сгустки крови, проблемы со зрением и увеличение веса. Вы снова сказали прибавка в весе? Если бы во время химиотерапии было недостаточно тяжело, но они хотели, чтобы я принял еще один препарат, который должен был вызвать БОЛЬШЕ набора веса! После курса химиотерапии мне потребовалось добрых три месяца, чтобы начать принимать тамоксифен.Мой онколог уговорил меня начать принимать.

Во время химиотерапии я испытал приливы и потливость, особенно живя в Северном Квинсленде. Я сидел перед вентилятором в комнате с кондиционером (20 градусов), а пот и приливы все еще продолжались. По прошествии лет, когда я начал принимать тамоксифен, я начал замечать, что мои приливы постепенно уменьшаются, и теперь, спустя четыре года, я их больше не испытываю. Когда у меня диагностировали рак, у меня прекратились менструации. Мне сказали, что мои периоды могут стать нерегулярными, более легкими, а иногда и вовсе прекратиться.Моя вообще прекратилась. Через три года после приема тамоксифена у меня вернулись месячные, что для меня является знаком надежды на то, что я смогу зачать ребенка естественным путем (когда придет время).

Самый неприятный побочный эффект, который я испытал при приеме Тамоксифена, — это увеличение веса. Я говорила об этом со многими женщинами, и это БОЛЬШОЙ вопрос! Это психологически и эмоционально сказалось на мне. Я много раз плакал о том, что хочу просто все прекратить и снова стать нормальным. Нормальный. Что это! Я потратил, вероятно, тысячи долларов на свое здоровье и упражнения, и тамоксифен все еще побеждает, и я все еще набираю вес.Аааа … Наркотик, который должен помочь одним способом, но ломает меня другим.

Я исследовал эффекты Тамоксифена и набора веса бесчисленное количество раз. Я могу сказать, что МНОГИЕ женщины сообщают о прибавке в весе, но мой онколог продолжает говорить, что это не из-за лекарств. «Это происходит из-за нехватки гормонов после менопаузы, если была прекращена заместительная гормональная терапия или была проведена химиотерапия. Это также может быть связано со снижением физической активности после лечения и вызывать задержку жидкости.«Это слова моего онколога, и он повторял их мне много раз. Бла Бла…

Прошло четыре года с тех пор, как у меня диагностировали рак груди. Мое тело через многое пережило. Я перенесла лампэктомию, ЭКО, химиотерапию, мастэктомию и реконструкцию и теперь принимаю тамоксифен. За это время я испробовала множество диет, чтобы облегчить эффект увеличения веса. Я всегда ела хорошо и не ела нездоровой пищи или еды на вынос. Все, чего я действительно хочу, — это вернуться к своему весу до химиотерапии.Почему это так сложно!

Мое путешествие по похудению включало 12-недельные программы с Тони Фергюсоном, Weight Watchers и Дженни Крейг. Я потратил много-много денег на эти программы по снижению веса, чтобы похудеть, а не набрать вес, и чтобы дать мне направление. Результатом всех этих программ стало то, что я сохранил свой вес. В конце концов я признал, что это был первый шаг, по крайней мере, это не было достижением, которое я постоянно говорил себе!

После более чем года занятий по этим программам я начал включать индивидуальные тренировки каждую неделю, а затем, когда я начал становиться сильнее и лучше, я увеличил количество тренировок в неделю.Результат = Я начал поправляться, но вес остался прежним. Почему!

Прошел еще один год (четвертый курс), и я почувствовал, что трачу все эти деньги на свое здоровье и никуда не ухожу, последовали слезы и срыв. Затем я услышал о программе «Чистое питание», которую начал в этом году. Почему я не знал об этом раньше? Я решила попробовать это в течение девяти недель, чтобы хорошо выглядеть на свадьбе лучшего друга, а также проводила две персональные тренировки в неделю. Результат = Я сбросил 7 кг, а мой жир снизился почти на 4%.

Наконец-то! Мое тело решило, что оно начнет взаимодействовать с лекарством, и наконец позволило мне похудеть.

Это все, что я хотел !!! Моя ненависть уменьшилась с приемом тамоксифена, и я стал лучше относиться к себе и своему телу. Мне поставили диагноз в таком молодом возрасте, и я думала, что рак груди — это просто болезнь пожилых женщин. Я так много пережила с раком груди, и эти результаты похудания вселили в меня больше уверенности. Преодоление рака груди, а также все методы лечения и лекарства были одной из самых больших проблем в моей жизни.

Гормональная терапия рака груди

Гормоны могут стимулировать рост некоторых клеток рака груди. Гормональная терапия работает либо за счет снижения количества гормонов в организме, либо за счет блокировки их попадания в клетки рака груди. Существует несколько различных типов, выбор нужного вам типа зависит от ряда факторов. Они могут вызывать побочные эффекты. Узнайте больше здесь.

Что такое гормоны?

Гормоны вырабатываются в организме естественным путем.Они контролируют рост и активность нормальных клеток.

Перед менопаузой яичники вырабатывают гормоны эстроген и прогестерон. После менопаузы эстроген вырабатывается в жировой ткани и мышцах.

Эти гормоны могут стимулировать рост некоторых клеток рака груди.

Как работает гормональная терапия?

Гормональная терапия снижает уровень эстрогена или прогестерона в организме или блокирует их действие.

Гормональная терапия может сработать только в том случае, если клетки рака груди имеют рецепторы эстрогена (ER).Ваш врач проверяет ваши раковые клетки на наличие этих рецепторов, когда вам ставят диагноз.

Около 7 из 10 случаев рака груди (70%) имеют рецепторы эстрогена. Их называют раком, положительным по рецепторам эстрогена, или раком с положительной реакцией на эстроген.

При гормональной терапии

После операции

Гормональная терапия чаще всего проводится после операции по поводу рака груди. Это называется адъювантным лечением.

Если вы также проходите химиотерапию после операции, вы начинаете гормональную терапию после окончания химиотерапии.Если после операции вам предстоит лучевая терапия, вы можете одновременно пройти гормональную терапию. Или вы можете начать гормональную терапию после лучевой терапии.

Целью лечения после операции является снижение риска рецидива рака.

Вы проходите гормональную терапию в течение 5 и более лет. Но сколько именно времени зависит от типа лекарства и вашей индивидуальной ситуации.

До операции

Лечение перед операцией называется неоадъювантной терапией. Если у вашего рака есть рецепторы эстрогена, вам может быть назначена гормональная терапия, чтобы уменьшить крупный или местнораспространенный рак груди.Это может означать, что у вас может быть меньшая операция. Например, вы можете удалить только опухоль (лампэктомия), а не всю грудь (мастэктомия).

Во время гормональной терапии вы должны пройти осмотр у врача, чтобы узнать, не уменьшается ли ваш рак.

Если вам нельзя делать операцию

Хирургия является основным методом лечения рака груди, но у некоторых женщин есть проблемы со здоровьем, из-за которых они не могут перенести операцию. Некоторые женщины предпочитают не делать операцию.

В этом случае, если ваш рак груди является положительным по рецепторам эстрогена, ваш врач может порекомендовать гормональную терапию. Это лечение не избавит от рака, но может остановить его рост или уменьшить его.

Лечение часто может на какое-то время контролировать рак. Ваш врач может назначить вам другой вид гормонального лечения, если ваш рак снова начнет расти.

Рак запущенной стадии

Гормональная терапия также используется для лечения запущенного рака груди.

Виды гормональной терапии

Тип гормонального лечения, который вы принимаете, зависит от различных факторов, в том числе:

  • была ли у вас менопауза
  • риск возвращения рака
  • побочные эффекты препарата

Существуют разные виды гормональной терапии.К ним относятся:

Тамоксифен

Тамоксифен — один из наиболее часто используемых гормональных препаратов для лечения рака груди. Женщины, у которых все еще есть периоды (в пременопаузе), и женщины, у которых была менопауза (после менопаузы), могут принимать тамоксифен. Вы также можете пройти это лечение, если вы мужчина, больной раком груди.

Тамоксифен блокирует рецепторы эстрогена. Он не дает эстрогену заставлять раковые клетки расти. Тамоксифен принадлежит к группе препаратов, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена или SERM.

Ваш врач может порекомендовать вам тамоксифен до:

  • снизить риск рецидива (рецидива) рака груди или его развития в другой груди
  • контролировать или уменьшить рак груди, который распространился на другую часть тела (на поздней стадии)

Вероятно, вы будете принимать тамоксифен в течение 5 лет.Ваш врач может порекомендовать вам принимать его еще в течение 5 лет после этого. Они взвесят пользу от длительного приема препарата с другими факторами, такими как любые побочные эффекты, которые у вас есть, и то, хотите ли вы иметь детей.

Если вы не можете принимать тамоксифен из-за побочных эффектов, вам может быть назначен ингибитор ароматазы с медикаментозным лечением, чтобы остановить работу яичников. Или ваш врач может порекомендовать операцию по удалению яичников.

Ваш врач может также посоветовать пройти курс лечения, чтобы остановить работу яичников, если после операции вам предложат химиотерапию, но вы решите ее не проходить.

Если во время приема тамоксифена у вас наступила менопауза, вы можете перейти на ингибитор ароматазы. например летрозол.

Торемифен

Торемифен — еще один тип SERM. Вам могут назначить его в качестве лечения, если у вас запущенный рак и вы находитесь в постменопаузе.

Фулвестрант

Фулвестрант (также известный как Фаслодекс) — еще один вид гормональной терапии.Он может быть у вас в постменопаузе для лечения запущенного рака груди.

Фулвестрант известен как селективный деструктор или понижающий регулятор рецепторов эстрогена (SERD). Он останавливает попадание эстрогена в раковые клетки, блокируя рецепторы эстрогена и замедляя или останавливая рост клеток рака груди.

Ингибиторы ароматазы (ИИ)

,00

Ингибиторы ароматазы — это основное гормональное лечение, используемое у женщин в постменопаузе.Они работают, останавливая выработку эстрогена в жировой ткани и мышцах после менопаузы.

Ингибиторы ароматазы включают:

Скорее всего, вы будете принимать анастрозол или летрозол в течение 5 лет. Или вы можете принимать один из этих препаратов в течение 2 лет, а затем тамоксифен в течение 3 лет.

Если у вас нет ингибитора ароматазы, вы принимаете тамоксифен в течение 5 лет.

Другие варианты могут включать:

  • прием тамоксифена в течение 2–3 лет с последующим переходом на ингибитор ароматазы в течение 5 лет
  • принимали тамоксифен в течение 5 лет, а затем летрозол в течение следующих 5 лет

Ваш врач будет думать о вашем общем состоянии здоровья и возможных побочных эффектах лекарств, когда решает, какое гормональное лечение подойдет вам лучше всего.

Остановка работы яичников (абляция яичников)

У женщин в пременопаузе врачи могут использовать гормональное лечение, чтобы остановить выработку эстрогена яичниками. Этот тип лекарств называется рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Например, гозерелин (Золадекс) и лейпрорелин (Простап, Лутрат).У вас может быть это самостоятельно или с другими препаратами гормональной терапии.

Препараты

LHRH работают, блокируя гормон, вырабатываемый гипофизом, который стимулирует ваши яичники вырабатывать и высвобождать эстроген. Это останавливает работу ваших яичников. Таким образом, у вас не будет менструаций или выделения яиц во время инъекции.

Когда вы прекратите прием препарата, ваши яичники должны снова заработать. Но если вы приближаетесь к тому возрасту, в котором менопауза начинается естественным образом, месячные могут не начаться снова.

Операция по прекращению работы яичников

Это также один из видов абляции яичников. Вы можете сделать операцию по удалению яичников вместо медикаментозного лечения, которое остановит их работу. Вам сделали эту операцию как операцию замочной скважины. Это называется лапароскопической овариэктомией и проводится под общим наркозом.Обычно вы остаетесь в больнице на ночь.

Хирург делает несколько небольших надрезов на вашем животе (брюшной полости). В один из разрезов вставили длинную изогнутую трубку, называемую лапароскопом. Лапароскоп подключается к видеоэкрану.

Хирург вводит небольшие инструменты через другие разрезы, чтобы провести операцию и удалить яичники. Порезы закрывают стежками и закрывают небольшими повязками.

Удаление яичников вызывает внезапную менопаузу.Симптомы включают приливы, потливость и перепады настроения.

Как проходит гормональная терапия

Тамоксифен или ингибиторы ароматазы

Вы принимаете их в виде таблеток один раз в день, обычно в течение как минимум 5 лет. Ваш врач точно скажет вам, как долго вам нужно лечение.

Фулвестрант и гозерелин

У вас это как укол.У вас они есть раз в 4 недели.

Лейпрорелин

Леупропрелин (Простап) вводится непосредственно под кожу. У вас он бывает раз в 3 месяца.

Побочные эффекты

Некоторые побочные эффекты являются общими для всех видов гормональной терапии. Некоторые эффекты варьируются от препарата к препарату.

К основным побочным эффектам гормональной терапии относятся:

  • приливы и потливость
  • изменения менструального цикла, если у вас пременопаузальный период
  • меньший интерес к сексу
  • сухость или выделения из влагалища
  • плохое самочувствие
  • болезненные суставы
  • изменения настроения
  • усталость

Многие женщины находят что побочные эффекты часто усиливаются в начале лечения.Обычно они успокаиваются через несколько недель или месяцев.

Сообщите своему врачу или медсестре, если у вас есть побочные эффекты. Они могут помочь уменьшить их.

Побочным эффектом ингибиторов ароматазы и гозерелина является истончение или ослабление костей (остеопороз). Иногда это может вызвать переломы (переломы) костей. Если вы начинаете лечение ингибитором ароматазы, вам может сначала пройти DEXA-сканирование. Это необходимо для проверки прочности ваших костей (плотности костей).

Вы также можете принимать добавки с кальцием и витамином D, чтобы уменьшить воздействие на ваши кости.

Ранняя менопауза

Все методы лечения, которые останавливают работу яичников, приводят к ранней менопаузе, но с гозерелином это может быть временным.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.